Mecanismos de Colmatación en Filtración (Ks)

La explicación del mecanismo de colmatación se basa en las propuestas por Hermans y Bredée, quienes formularon las leyes de bloqueo aplicables a fluidos newtonianos. La constante n toma diferentes valores en función de los modelos de bloqueo:

• Bloqueo Completo (n = 2): El tamaño de la partícula es mayor que el del poro de la membrana, por lo que las partículas se depositan sobre la superficie de la membrana, bloqueando completamente las entradas en los poros.
• Bloqueo Estándar (n = 1,5): El tamaño de las partículas es menor que el de los poros. Unas pocas partículas se depositan sobre la superficie de la membrana, mientras que otras son arrastradas por el filtrado, atravesando los poros de la membrana y dando lugar a la disminución de la luz del poro.
• Bloqueo Incompleto (n = 1): Supone una situación de transición entre la filtración clarificante y la filtración con formación de torta.
• Filtración con Formación de Torta (n = 0,5): Cuando la concentración del componente de alimentación es alta, las partículas se depositan sobre la superficie de la membrana o sobre una capa de partículas ya depositadas para formar una torta de filtración.

Liofilización (T17): Desecación por Sublimación

La liofilización es un sistema de desecación que consiste en eliminar el contenido de agua en un material por medio de una congelación y posterior sublimación del hielo formado. El producto obtenido es muy poroso e hidrofílico, lo que facilita su reconstrucción.

La Etapa Crítica: Congelación

La congelación es la etapa crítica de la liofilización, ya que es la que determina el desarrollo del proceso y las características del producto final. Si un sistema acuoso se somete a un enfriamiento progresivo, comienza a formarse hielo generalmente a una temperatura inferior a 0 °C. Este fenómeno se conoce como subfusión o sobreenfriamiento, necesario para que se formen los primeros cristales de hielo o núcleos de cristalización.

Dado que la cristalización del hielo provoca una concentración de la fase líquida restante, el avance de la solidificación del agua estará ligado a un descenso de temperatura del sistema, por lo que los cristales de hielo crecen en una fase cada vez más concentrada de soluto. Se distinguen dos tipos de congelación:

1. Congelación Eutéctica

Se produce en sistemas simples, como disoluciones de una sal o de sustancias de bajo peso molecular (PM). Al llegar a una temperatura (T) y concentración determinadas, la fase concentrada del soluto se solidifica a temperatura constante, dando lugar a una mezcla de cristales de hielo y soluto. Si hay una concentración elevada de soluto y la temperatura está por debajo de la eutéctica, este soluto precipita.

• Ventaja: Las temperaturas críticas están bien definidas.

La temperatura eutéctica determina la existencia o no de líquido en la masa congelada. Este aspecto es sumamente importante, ya que esta masa será sometida a un proceso de sublimación y, si existe líquido, el agua entraría en ebullición, formando un fenómeno indeseable denominado “puffing”.

2. Congelación Sin Eutéctico (Estructura Amorfa)

Se da en soluciones que incluyen moléculas de elevado PM, o cuando la velocidad de enfriamiento es muy rápida, o si tiene lugar la deposición de vapor de agua disminuyendo la nucleación del hielo. La congelación da lugar a una masa congelada con una estructura amorfa.

Cuando la temperatura disminuye por debajo de la temperatura eutéctica, la congelación del agua en hielo puro continúa mientras que la concentración de soluto se incrementa. La separación del hielo y la solución concentrada de soluto cesa a cierta temperatura a la que la solución de soluto ha alcanzado la concentración máxima. Si el enfriamiento continúa, la solución de soluto solidifica en estado amorfo.

El parámetro de interés en esta fase es la Temperatura de Transición Vítrea ($T_g$), que es la temperatura de transición entre una masa amorfa viscosa y una masa amorfa rígida. Para evitar fenómenos de “puffing”, es necesario congelar la solución por debajo de la temperatura de transición vítrea ($T_g$). Este tipo de congelación se da en concentraciones muy altas y con moléculas de PM muy alto.

Clasificación de los Secaderos

Secado Térmico (Desecación)

El secado térmico es una operación unitaria en la que, mediante el aporte de calor, se consigue eliminar total o parcialmente la humedad de un producto. Involucra dos fenómenos principales:

1. Transmisión de calor desde la fuente hasta el líquido que acompaña al sólido.
2. Difusión del vapor formado en el seno o en la superficie del sólido hacia el exterior.

Secaderos Adiabáticos o Directos

El sólido se pone en contacto con un gas caliente, generalmente aire, que es la fuente de calor y el vehículo para la retirada del vapor formado. Su nombre se debe a que durante el secado el aire sufre un enfriamiento adiabático. La temperatura de secado en los secaderos adiabáticos es la temperatura de bulbo húmedo ($T_w$). La circulación del aire puede ser superficial, a través del lecho del sólido o a través de un lecho fluidificado.

Secaderos No Adiabáticos o Indirectos

El calor es conducido mediante conducción a través de las paredes del secadero, radiación térmica o radiación de microondas. No es necesaria la presencia de un gas (secado a vacío), aunque en ocasiones se utiliza un gas de arrastre. La temperatura de vaporización es igual a la temperatura de evaporación del líquido.

Equipos de Secado

1. Equipos por Convección

• Equipos de Desecación de Lecho Estático: Inconveniente: solo una parte de la superficie recibe el calor necesario para que se evapore el agua. Los más usados son: Secadores de bandejas o armarios de desecación, y Túneles de desecación y secaderos de cintas.
• Equipos de Desecación de Lecho Móvil: Las partículas del material a secar se someten a movimientos relativos, lo que hace que se separen parcialmente y fluyan unas sobre otras (Ejemplo: Turbosecadores).
• Secadores de Lecho Fluido: Las partículas están suspendidas en una corriente de aire o gas a presión, lo que facilita el contacto del sólido con el aire, siendo máxima la superficie de desecación.
• Sistemas de Secado para Disoluciones y Suspensiones: Se caracterizan por la eliminación de grandes cantidades de líquido y la recuperación del sólido, disuelto o disperso, en estado seco. Se usan dos tipos de equipos:
  • Secaderos Cilíndricos: Basados en la formación de partículas extendidas de líquido de gran superficie.
  • Secado por Atomización: Basados en la dispersión del líquido en pequeñas gotas, de las que se elimina el líquido.

2. Equipos por Conducción

El sólido húmedo entra en contacto con una superficie caliente y la transferencia de calor se produce por conducción. Son adecuados para materiales sensibles al calor.

3. Equipos por Radiación

La energía en forma de microondas se convierte en calor interno por interacción con el material. Se utilizan para materiales termolábiles.

Clasificación de la Filtración por Tamaño de Partícula (T15)

La filtración se clasifica según el tamaño de las partículas que se pretenden separar. Generalmente, se aplica a partículas con un tamaño superior a 10 micras. Es una etapa de separación previa o para la obtención de sólidos que estaban en suspensión.

• Microfiltración: 10 – 0,1 micras. Se trabaja en 0,1 – 2 atmósferas absolutas (ata). Incluye procesos de filtración clarificante y filtraciones esterilizantes. Ejemplo: partículas en suspensión como bacterias y hongos. Para poder esterilizar es necesario un tamaño de poro de 0,22 micras o inferior.
• Ultrafiltración: 0,1 – 0,01 micras. Permite separar macromoléculas. Se trabaja con una presión de 1 – 10 atm. Es crucial tener en cuenta parámetros como la fuerza iónica del medio, la temperatura y el pH, dado que las macromoléculas pueden cambiar de conformación en el ambiente en el que se encuentran.
• Nanofiltración y Ósmosis Inversa: Se utilizan principalmente para la purificación de agua. La Nanofiltración permite separar moléculas de bajo PM, trabajando a 5 – 25 atm. La Ósmosis Inversa separa incluso iones, con presiones que van desde 10 atm y hasta 100 atm.

Cuanto más elevada es la presión de trabajo a emplear, más costoso energéticamente será el proceso. Por ello, es importante buscar un proceso eficiente y económicamente viable.

Tipos de Filtros y Mecanismos

Tipos de Filtros

• Filtros Porosos: Presentan una estructura porosa definida y uniforme, con un tamaño de poro variable. Permiten la filtración por tamización de partículas sólidas o moléculas, y la filtración por adsorción selectiva (utilizada en la superficie de los poros para eliminar virus y ADN durante la producción farmacéutica).
• Filtros Densos: Son tridimensionales, con cierto espesor, constituidos por fibras orientadas al azar. Presentan poros de tamaño heterogéneo que muestran un recorrido tortuoso en el interior del filtro.

Mecanismos de Filtración

• Filtración por Tamización: Basada en la retención mecánica. El filtro retiene a las partículas sólidas con tamaño superior al diámetro del poro.
• Filtración por Adsorción: Las partículas quedan retenidas en la superficie interna de las canalículas por cargas electrostáticas y fuerzas electrostáticas.

Esterilización y Despirogenización

La esterilización es una operación básica que tiene como objetivo la destrucción o eliminación de microorganismos viables de un producto.

Métodos de Esterilización

• Esterilización por Calor Húmedo: Se consigue por transferencia de calor durante la condensación de agua de una fase de vapor saturada en las superficies. Es habitual en las disoluciones acuosas. El equipo utilizado es el autoclave.
• Esterilización por Calor Seco: Basado en la transferencia de calor (por convección, radiación o transferencia directa) al material sin esterilizar. Se usa en la esterilización y despirogenización de envases.
• Esterilización por Radiaciones Ionizantes: Se realiza mediante la exposición del producto a radiaciones ionizantes en forma de rayos gamma o haces de electrones. Puede inducir la radiólisis de numerosos fármacos.
• Esterilización por Gas: Basado en la alquilación de proteínas. Es importante asegurar la difusión del gas y la humedad en el interior del material. Se usa en la esterilización de equipos y material quirúrgico.
• Esterilización por Filtración: Basado en la eliminación de microorganismos de disoluciones usando un filtro con un tamaño de poro inferior a 0,22 micras.

Preparación en Asepsia

No es un método de esterilización, sino que tiene como objetivo mantener la esterilidad del producto que se obtiene empleando componentes previamente esterilizados por alguno de los métodos anteriores.

Evaluación de la Esterilidad

• Liberación de Lotes (Clásico): Se basa en los resultados de crecimiento microbiano de una muestra aleatoria de producto. No garantiza la esterilidad de todas las unidades del lote y presenta un porcentaje de falsos positivos elevado.
• Liberación Paramétrica: Asegura la calidad del producto basándose en la información recogida durante el proceso de manufactura, en lugar de enviar una muestra del lote, garantizando la esterilidad.

Parámetros Clave en Esterilización Térmica

Tiempo de Reducción Decimal (Valor D o DT)

El valor D (o DT) es el tiempo de reducción decimal. Se define como el tiempo necesario para reducir la población de microorganismos a la décima parte (un logaritmo) a una temperatura dada (T). La tasa de supervivencia de los gérmenes, $N(t)/N_0$, se acepta que sigue la función:

Donde $N(t)$ es el número de microorganismos presentes al tiempo $t$, y $N_0$ es el número inicial.

Valor Z

El valor Z es el aumento de temperatura necesario para reducir el valor D a la décima parte. Relaciona la resistencia al calor de los microorganismos con los cambios de temperatura.

Valor $F_o$ (Letalidad)

El valor $F_o$ es la letalidad expresada en términos del tiempo equivalente en minutos a una temperatura de referencia de $T = 121 °C$ para microorganismos con un valor $Z = 10 °C$.

Esterilización y Despirogenización Mediante Calor Seco

Esterilización por Calor Seco

Los sistemas de esterilización por calor seco emplean como métodos de transmisión de calor la convección forzada y la radiación infrarroja. Los tiempos ($t$) y temperaturas ($T$) de esterilización habituales son 120 minutos a 180 °C o 45 minutos a 260 °C. La validación del proceso se realiza tomando como indicadores biológicos, siendo su tiempo de reducción decimal de 7 minutos a 160 °C y $Z = 22 °C$.

Despirogenización Mediante Calor Seco

El calor seco es el método de elección para la despirogenización de vidrio y otros utensilios termorresistentes. Los ciclos de tiempo y temperatura habituales en estos casos son 45 minutos a 250 °C o 240 minutos a 160 °C. Para la validación del proceso se utiliza la endotoxina obtenida de E. coli. La temperatura de referencia es 170 °C y $Z = 54 °C$.