Propiedades Clave de los Principios Activos Farmacéuticos

Propiedades del Principio Activo

• Propiedades Fisicoquímicas: Punto de fusión, polimorfismo, solubilidad, tamaño de partícula, higroscopicidad.
• Propiedades Biofarmacéuticas: Permeabilidad, solubilidad, mecanismo de absorción.
• Propiedades Mecánicas: Índice de compresión, módulo ión, resistencia a la tensión, dureza.

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) de los Fármacos

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) categoriza los fármacos basándose en su solubilidad y permeabilidad, lo que ayuda a predecir su comportamiento in vivo y a guiar las estrategias de formulación.

• Clase I: No presentan problemas de solubilidad ni permeabilidad, por lo que la formulación no es un factor crítico para su eficacia.
• Clase II: Tienen problemas de solubilidad, lo que significa que la formulación puede condicionar significativamente su eficacia.
• Clase III: Presentan problemas de permeabilidad. Es necesario buscar componentes en la formulación que aumenten esta propiedad.
• Clase IV: Son los más complejos para la administración por vía oral, ya que tienen problemas tanto de solubilidad como de permeabilidad. Requieren soluciones innovadoras para ambos factores.

Determinación de Solubilidad y Permeabilidad en el BCS

• Solubilidad: Se determina evaluando si la dosis más alta del fármaco es soluble en 250 mL de agua a pH 1-7.5.
• Permeabilidad: Se evalúa mediante estudios in vivo (en animales o humanos) o in vitro (como modelos celulares). Se considera que hay alta permeabilidad cuando el 90% o más de la dosis administrada es absorbida.

Utilidad del BCS

El BCS es una herramienta invaluable que:

• Ayuda a predecir la biodisponibilidad oral de nuevos fármacos y a decidir estrategias de formulación.
• Permite exenciones de estudios clínicos de bioequivalencia para medicamentos de Clase I (y a veces Clase III), facilitando la aprobación de genéricos.
• Ayuda a identificar posibles problemas de biodisponibilidad que puedan requerir soluciones técnicas específicas.

Fundamentos del Modelo de Heckel y Comportamientos Asociados

El modelo de Heckel es un enfoque ampliamente utilizado para analizar el proceso de compactación de polvos en la fabricación de comprimidos. Este modelo proporciona una relación matemática que describe cómo la densidad de un polvo cambia bajo presión, permitiendo la evaluación de las propiedades de compactación de diferentes materiales.

Ln(1/(1-D)) = KPa + A

• D: Densidad relativa del polvo.
• P: Presión aplicada durante la compactación.
• K: Pendiente de la línea de Heckel, relacionada con la ductilidad del material.
• A: Constante relacionada con la densidad inicial del polvo.

La pendiente K indica la capacidad de un material para deformarse plásticamente bajo presión; un valor más alto de K sugiere que el material es más compresible y se deforma más fácilmente. La desviación de la linealidad a presiones bajas representa el proceso de reordenación de las partículas. Cuanto mayor es la pendiente (K), mayor es la deformación plástica del material. Si la desviación de la linealidad es muy pronunciada, el proceso que predomina es la fragmentación.

Etapas de la Compactación de Polvos

1. Reordenación de las partículas: Aumenta la densidad y disminuye la porosidad del lecho de polvo.
2. Deformación/Fragmentación de las partículas:
   • Elástica: Si al cesar la presión sobre el lecho, las partículas regresan a su forma original.
   • Plástica: Las partículas no recuperan su forma original tras cesar la fuerza. Se lleva a cabo cuando se sobrepasa el límite elástico del material.
3. Unión de las partículas: Formación del comprimido por puentes sólidos, fuerzas de Van der Waals y trabazón mecánica.
4. Descompresión: Después de alcanzar la presión máxima, la presión se libera gradualmente, permitiendo que el comprimido se expanda ligeramente.
5. Expulsión o Eyección: El comprimido es expulsado de la matriz.

Distribución de Fuerzas Durante la Compresión

• FA = Fuerza Axial: Fuerza aplicada con el punzón superior.
• FR = Fuerza Radial: Es la fuerza transmitida a las paredes de la matriz por expansión del material.
• L₀ = Altura inicial del sólido.
• L = Altura del lecho al final del proceso de compresión.
• FD = Fuerza de Fricción: Cuanto mayor tendencia tenga el material a expandirse, mayor será el valor de FR, y también aumenta FD. Se opone a FA. La relación es FA = FD + FR.
• FB = Fuerza Transmitida al Punzón Inferior: Proporción de la fuerza del punzón superior que se transmite al punzón inferior.
• FE = Fuerza de Eyección: Es la fuerza que debe realizar el punzón inferior para expulsar el material compactado de la matriz.
• D = Diámetro de la matriz.

Cociente de Poisson

El Cociente de Poisson relaciona los cambios dimensionales que se producen en un material cuando se aplica una fuerza.

λ = ΔD / ΔH

• ΔD: Diferencia de diámetros.
• ΔH: Diferencia de alturas.

Si el cociente aumenta, hay mucha tendencia a la expansión. La fuerza de fricción se calcula como FD = μ * FR, donde μ es el coeficiente de fricción del material, característico de cada material. Comprimidos con un alto μ son difíciles de expulsar y pueden producir fenómenos de laminación. En estos casos, se recurre al empleo de lubricantes.

Análisis de Curvas de Compresión

El estudio de las curvas de compresión permite comprender el comportamiento de los materiales durante la formación de comprimidos. El parámetro más importante a menudo depende del objetivo del estudio.

• Evolución de FA y el desplazamiento frente al tiempo: Permite medir un ciclo de compresión y observar el tiempo de consolidación, de residencia y de contacto. También se puede determinar la compresibilidad del material.
• Evolución de FA y FB: Permite detectar comportamientos de diferentes materiales y la transmisión de fuerza.
• Evolución de FA y el desplazamiento: Permite establecer el trabajo de compresión durante la formación del comprimido y determinar el grado de plasticidad del material.
• Evolución de FR y el tiempo: Muestra cómo evoluciona la fuerza en la matriz a lo largo del tiempo.
• Evolución FA-FR-desplazamiento a lo largo del tiempo: Útil para estudiar el comportamiento de diferentes materiales. Permite determinar la presión radial residual, la presión radial máxima y su cociente; cuanto mayor sea este cociente, mayor es también la deformación plástica del material.

Determinación y Utilidad de la Presión Media de Deformación (Py) de un Granulado

Modelo de Hersey y Rees

Py = 1 / K

Donde Py es la presión media de deformación. Cuanto menor sea la Py, mayor será la deformación plástica que se produce.

ln(1/(1-D)) = A + (1/Py) * Pa

Clasificación de Materiales según Py (Humber y Droz)

• 10-40 mPa: Predomina la consolidación por deformación plástica. Ejemplo: Ácido acetilsalicílico.
• 50-70 mPa: Grado de deformación plástica combinada con procesos de fragmentación. Considerado deseable. Ejemplo: Fenobarbital.
• 80-400 mPa: Predomina el proceso de fragmentación.

Sensibilidad del Producto a la Velocidad de Compresión (SSR) – Rowe

La deformación plástica puede ser dependiente del tiempo. El SSR evalúa esta dependencia.

SSR = (Py' - Py'') / Py''

• Py’: Presión media de deformación durante un minuto.
• Py»: Presión media de deformación durante dos minutos.

A mayor SSR, mayor dependencia de la deformación con el tiempo.

Determinación del Grado de Plasticidad de un Sólido Pulverulento o Granular

El grado de plasticidad se determina a partir de la curva de evolución de la fuerza axial (FA) y el desplazamiento.

• E1: Energía relacionada con el proceso de reordenación. Cuanto mayor sea E1, más importante es la reordenación.
• E2: Energía para la deformación plástica.
• E3: Energía de recuperación elástica del material.

Grado de Plasticidad (PL)

PL = (E2 / (E2 + E3)) * 100%

• Material bien elástico: E3 >> E2, por lo que PL ≈ 0%.
• Material poco elástico: E3 ↓↓, por lo que PL ≈ 100%.

Utilidad de la Medida de la Fuerza Radial (FR) Durante la Compresión

La medida de la fuerza radial (FR) durante la compresión de un sólido pulverulento es fundamental porque ayuda a comprender cómo se distribuyen las tensiones dentro del comprimido durante la compresión. Una distribución desigual puede indicar problemas en la formulación o en el proceso de compresión. Además, permite identificar si el material está experimentando deformación plástica, elástica o si está cerca del punto de fractura. Esto es crucial para ajustar la presión de compresión y evitar defectos como la laminación o el capping (separación de la parte superior del comprimido).

Excipientes de Comprimidos Convencionales: Tipos y Ejemplos

• Diluyentes: Incrementan el volumen del comprimido hasta un tamaño manejable y aseguran una dosis consistente del principio activo. Ejemplos: lactosa, celulosa microcristalina, almidón.
• Aglutinantes: Facilitan la adhesión de las partículas de polvo, ayudando a la formación de un comprimido cohesivo. Ejemplos: almidón pregelatinizado, PVP (polivinilpirrolidona), HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), gelatina.
• Disgregantes: Promueven la disgregación del comprimido en el tracto gastrointestinal para liberar el principio activo. Ejemplos: almidón glicolato sódico, crospovidona, celulosa microcristalina.
• Lubricantes: Reducen la fricción entre el polvo y las paredes de la maquinaria durante la compresión y la expulsión del comprimido. Ejemplos: estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, talco.
• Fluidificantes: Mejoran las propiedades de flujo del polvo, asegurando una dosificación uniforme y precisa. Ejemplos: dióxido de silicio coloidal, talco, almidón, sílice.
• Humectantes: Mejoran la solubilidad y la dispersión del principio activo en el tracto gastrointestinal. Ejemplos: lauril sulfato sódico, polisorbato 80, lecitina.
• Antiadherentes: Evitan que el material se pegue a los punzones y matrices. Ejemplos: talco, almidón.

Comprimidos Recubiertos: Objetivos y Tipos de Recubrimientos

Los comprimidos se recubren con diversos objetivos:

• Modificar la liberación del principio activo (PA), por ejemplo, para retrasarla.
• Proteger el PA de factores externos como la luz, la humedad o el oxígeno.
• Identificar el comprimido (mediante color).
• Enmascarar sabores u olores desagradables.
• Mejorar la estética y la aceptación por parte del paciente.

Tipos de Recubrimiento

• Recubrimiento con Azúcar (Grageado): Es un proceso más antiguo y laborioso que implica la aplicación de múltiples capas de sacarosa, gelatina, almidones y derivados de celulosa. Aumenta significativamente el peso del comprimido (entre 50-150% del peso inicial) y produce un aspecto esferoide.
• Recubrimiento Pelicular: Consiste en la aplicación de una fina capa de polímero con propiedades específicas. Es un método más moderno y eficiente que apenas aumenta el peso del comprimido (aproximadamente 1%).

Tipos de Comprimidos de Liberación Modificada

Los comprimidos de liberación modificada son formulaciones especiales, recubiertas o no, preparadas con excipientes específicos o mediante procedimientos particulares, con el fin de alterar la velocidad, el lugar o el momento de liberación del principio activo.

1. Comprimidos de Liberación Prolongada: Liberan el PA de forma gradual durante un período extendido, manteniendo concentraciones plasmáticas terapéuticas constantes.
2. Comprimidos de Liberación Retardada: Liberan el PA después de un cierto tiempo o en un lugar específico del tracto gastrointestinal (ej. en el intestino delgado, evitando el estómago).
3. Comprimidos de Liberación Pulsátil: Liberan el PA en pulsos discretos en momentos predeterminados, imitando patrones de dosificación intermitentes.

Ensayo de Endotoxinas Bacterianas en Preparados Parenterales

Para un ensayo de endotoxinas bacterianas de un preparado parenteral, si el límite de endotoxinas se especificó en la monografía por volumen (UI/mL), la concentración de la disolución a ensayar se ha de expresar en mL/mL. Esto se debe a que la unidad de medida de la muestra debe ser coherente con la unidad de medida del límite de endotoxinas por volumen. Si el límite se especifica por masa (UI/mg), la concentración se expresaría en mg/mL. Si se especifica por unidad de actividad biológica (UI/unidad), se expresaría en unidades/mL.

Proceso de Fabricación de Comprimidos Convencionales

Compresión Directa

Es el método más simple y directo para la fabricación de comprimidos. Implica la compresión de una mezcla de polvo sin necesidad de un pretratamiento como la granulación.

• Etapas: Mezcla de ingredientes (mezcladores de tambor o alta velocidad) y compresión (prensas rotativas o excéntricas).
• Ventajas: Rápido y económico, produce menor exposición a condiciones de calor y humedad, ideal para ingredientes activos estables y con buenas propiedades de flujo y compresibilidad.
• Desventajas: No adecuado para ingredientes activos higroscópicos o de baja dosificación, o aquellos con malas propiedades de flujo y compresibilidad.

Granulación por Vía Húmeda

Es el proceso más comúnmente utilizado para mejorar las propiedades de flujo y compresibilidad de los polvos.

• Etapas: Mezcla de ingredientes secos (mezcladores de tambor o alta velocidad), adición del aglutinante (granuladores de alta cizalla), granulación (tamizadores o granuladores de malla), secado (secadores de lecho fluido o bandeja), tamizado, mezcla final y compresión (prensas rotativas o excéntricas).
• Ventajas: Mejora las propiedades de flujo y compresión de los polvos, adecuado para ingredientes activos de baja dosificación o con problemas de flujo.
• Desventajas: Proceso más largo y complejo, con mayor exposición a calor y humedad, lo que puede afectar la estabilidad de algunos ingredientes.

Granulación por Vía Seca

Es un proceso que no utiliza líquidos y es adecuado para ingredientes activos sensibles a la humedad y el calor.

• Etapas: Mezcla de ingredientes secos (mezcladores de tambor o alta velocidad), compactación (prensas de rodillos o compactadores de briquetas), molienda (molinos de martillos o rodillos), tamizado, mezcla final y compresión (prensas rotativas o excéntricas).
• Ventajas: No requiere líquidos, evitando problemas con ingredientes sensibles a la humedad; proceso más rápido y sencillo comparado con la granulación húmeda.
• Desventajas: Menos efectivo para mejorar la compresibilidad de ciertos ingredientes y puede requerir mayor presión de compresión.

Pelletización

Es un proceso de formación de pequeñas esferas o pellets a partir de polvos o gránulos, que pueden ser posteriormente comprimidos o utilizados en formulaciones de liberación modificada.

• Etapas: Preparación de la mezcla (mezcladores de alta velocidad), formación de pellets (extrusores o granuladores de lecho fluido), secado (secadores de lecho fluido o bandeja), tamizado y clasificación, revestimiento (opcional).
• Ventajas: Permite la formación de esferas uniformes con buenas propiedades de flujo, ideal para formulaciones de liberación modificada.
• Desventajas: Proceso más complejo y costoso, y puede requerir de múltiples etapas de procesamiento.

Definición y Determinación de la Dilución Máxima Válida (DMV) en el Ensayo de Endotoxinas Bacterianas

La Dilución Máxima Válida (DMV) es la dilución máxima permisible de una muestra en la que puede determinarse el límite de endotoxinas.

DMV = (Límite de Endotoxinas * Disolución de la Muestra) / λ

• λ: Sensibilidad declarada del reactivo LAL.
• Límite de Endotoxinas: Para los principios activos administrados por vía parenteral, definidos sobre una base posológica, es igual a: K / M.
• K: Dosis pirógena umbral de endotoxinas por kg de masa corporal por hora.
• M: Dosis máxima recomendada de producto por kg de masa corporal por hora.

Formulación de Comprimidos Efervescentes: Ejemplo y Componentes

Los componentes de la lista son típicos de una formulación para comprimidos efervescentes, diseñados para disolverse en agua antes de su administración, liberando dióxido de carbono y creando una solución bebible. Un método de elaboración apropiado sería la granulación por vía húmeda, utilizando disolventes no acuosos o limitando la cantidad de agua para evitar la reacción prematura.

• Ibuprofeno: Principio activo.
• Aspartamo (E951): Edulcorante artificial.
• Sorbitol (E420): Edulcorante y humectante.
• Ácido Cítrico Anhidro: Componente acidógeno efervescente.
• Carbonato Potásico: Componente carbógeno efervescente.
• Macrogol (PEG ECCO): Aglutinante y plastificante.

Excipientes y su Función en Diversas Formas Farmacéuticas

Aerosol

• Propelentes (hidrocarburos o gases licuados): Generan la presión necesaria para expulsar el medicamento en forma de aerosol.
• Disolventes (alcohol etílico, propilenglicol): Disuelven el principio activo y otros ingredientes.
• Estabilizantes (lecitina, polisorbatos): Aseguran la estabilidad física y química durante el almacenamiento.

Microcápsulas

• Materiales de Recubrimiento (gelatina, goma arábiga, polivinil alcohol, etilcelulosa): Forman una cápsula alrededor del principio activo, protegiéndolo y controlando su liberación.
• Plastificantes (glicerina, sorbitol): Flexibilizan el recubrimiento, mejorando sus propiedades mecánicas.

Parches Transdérmicos

• Matrices Poliméricas (poliisobutileno, siliconas, acrilatos): Contienen y liberan el principio activo de manera controlada.
• Permeabilizantes (oleato de etilo, DMSO): Facilitan la absorción del principio activo a través de la piel.
• Adhesivos (siliconas, acrilatos): Mantienen el parche adherido a la piel durante el uso.

Inyectables de Pequeño Volumen (SVP)

• Disolventes (agua para inyección, solución salina): Disuelven el principio activo y facilitan su administración.
• Agentes de Tonificación (cloruro de sodio, dextrosa): Ajustan la osmolaridad de la solución para que sea isotónica con los fluidos corporales.
• Estabilizantes (ácido cítrico, ácido ascórbico): Previenen la degradación del principio activo.
• Conservantes (fenol, metilparabeno): Inhiben el crecimiento microbiano.

Comprimidos Recubiertos

• Polímeros de Recubrimiento (HPMC, etilcelulosa): Protegen el comprimido, controlan la liberación del principio activo y mejoran la apariencia.
• Plastificantes (dietilftalato, triacetina): Mejoran la flexibilidad y la resistencia del recubrimiento.
• Colorantes (Óxido de hierro, dióxido de titanio): Facilitan la identificación y la aceptación del producto.

Comprimidos (Convencionales)

• Diluyentes (lactosa, celulosa microcristalina): Aumentan el volumen del comprimido.
• Aglutinantes (almidón, povidona): Promueven la cohesión de los ingredientes.
• Desintegrantes o Disgregantes (croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico): Facilitan la disgregación del comprimido en el tracto digestivo.
• Lubricantes (estearato de magnesio, talco): Mejoran el proceso de compresión y previenen que los comprimidos se adhieran a los equipos.

Inyectables Oleosos

• Aceites (aceite de sésamo, maní u oliva): Actúan como vehículo para disolver o suspender el principio activo.
• Antioxidantes (vitamina E, BHT): Previenen la oxidación de los componentes oleosos.

Supositorios

• Bases (manteca de cacao, PEG, glicerina): Funden o se disuelven a la temperatura corporal, liberando el principio activo.

Colirio

• Vehículos (agua purificada): Disuelven el principio activo.
• Estabilizantes (ácido bórico, acetato disódico): Mantienen la estabilidad química del colirio.
• Conservantes (cloruro de benzalconio, tiomersal): Previenen la contaminación microbiana.
• Viscosizantes: Aumentan el tiempo de contacto del colirio con la superficie ocular.

Comprimidos Recubiertos Entéricos

• Polímeros Entéricos (acetato ftalato de celulosa, polimetacrilatos): Protegen el principio activo del ambiente ácido del estómago y aseguran su liberación en el intestino.
• Plastificantes (dietilftalato, triacetina): Mejoran la flexibilidad y la resistencia del recubrimiento entérico.

Emulsión Parenteral

• Emulsionantes (lecitina, polisorbatos): Estabilizan la emulsión.
• Aceites (aceite de soja o cártamo): Actúan como la fase oleosa de la emulsión, portando el principio activo.
• Agentes de Tonificación (glicerol): Ajustan la osmolaridad de la emulsión.

Definiciones Clave en Tecnología Farmacéutica y su Relación con las Formas Farmacéuticas

Grado de Plasticidad

Se refiere a la capacidad de un material de deformarse de manera irreversible sin romperse cuando se aplica una fuerza. Describe la habilidad de ciertos excipientes o matrices de comprimidos para moldearse bajo presión sin fracturarse. Es crucial en la fabricación de comprimidos; excipientes plásticos como la celulosa microcristalina ayudan a que los comprimidos mantengan su forma después de la compresión, mejorando la cohesión del polvo y la integridad del producto.

Apirógeno

Sustancia que no contiene pirógenos, que son contaminantes que pueden causar fiebre cuando se introducen en el cuerpo. Los pirógenos más comunes son las endotoxinas bacterianas. Los productos inyectables deben ser apirógenos para evitar reacciones febriles en los pacientes; la eliminación de pirógenos es crucial durante la producción de soluciones parenterales.

Bioexención

Es un proceso regulatorio que permite aprobar un medicamento genérico sin la necesidad de realizar estudios de bioequivalencia, basándose en la evidencia de que el producto cumple con ciertos criterios de disolución y solubilidad. Se aplica principalmente a formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata (como comprimidos y cápsulas) cuando se demuestra que el medicamento cumple con los criterios del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS).

Coacervación Compleja

Es un proceso de microencapsulación que implica la separación de una fase líquida coloidal rica en polímeros (coacervado) a partir de una solución de polímeros debido a interacciones electrostáticas entre dos o más polímeros de carga opuesta. Es utilizado para encapsular ingredientes activos en microcápsulas para control de liberación o protección de ingredientes sensibles. Este método es común en formulaciones de liberación controlada y productos oftálmicos.

Friabilidad

Se refiere a la tendencia de los comprimidos a romperse o desmoronarse bajo condiciones de estrés mecánico, como la manipulación, el transporte y el envasado. Es una propiedad crítica que se evalúa para garantizar la resistencia física de los comprimidos; los comprimidos con alta friabilidad pueden desintegrarse durante el manejo, lo que afecta a la dosificación y la eficacia del medicamento.

Índice de Carr

Es una medida de la fluidez de un polvo. Se calcula como la diferencia entre la densidad aparente de un polvo antes y después de la compresión, expresado como un porcentaje. Se asocia con comprimidos; un Índice de Carr bajo (menor del 20%) indica una buena fluidez del polvo, lo que es crucial para la fabricación eficiente de comprimidos mediante técnicas como la compresión directa.

IC = ((ρf - ρ₀) / ρf) * 100%

Coeficiente de Poisson

Describe la relación entre la deformación transversal y longitudinal en un material cuando se somete a compresión. Es relevante, por ejemplo, en la formulación de películas y recubrimientos para comprimidos, donde la elasticidad y la resistencia a la fractura son importantes. El coeficiente de Poisson (CP) se calcula como:

CP = ΔD / ΔL

Debe estar entre 0 y 0.5. Valores altos implican fuerzas radiales elevadas y, por ende, fuerzas de fricción altas. Se puede modificar utilizando excipientes adecuados.

Electroósmosis

Es el movimiento de líquido a través de un material poroso o membrana inducido por un campo eléctrico aplicado. Es utilizada en sistemas de liberación controlada de fármacos, donde el flujo de medicación puede ser controlado eléctricamente.

Promotores de la Absorción

Son sustancias que aumentan la permeabilidad de las membranas biológicas para mejorar la absorción de un fármaco. Se utilizan, por ejemplo, en parches transdérmicos para facilitar la entrada del fármaco a través de la piel.

Factor de Desplazamiento

Es el volumen de base que es desplazado por un volumen de fármaco cuando se incorpora a una forma farmacéutica semisólida como supositorios. Determinarlo es esencial para calcular la cantidad correcta de base y principio activo en supositorios.

Equivalente en NaCl

Es la cantidad de cloruro de sodio que tiene el mismo efecto osmótico (descenso crioscópico) que una cantidad dada de otra sustancia. Es crucial para ajustar la tonicidad de soluciones inyectables y asegurarse de que sean isotónicas respecto a los fluidos corporales.

Fuerza de Desplazamiento

Se refiere a la presión aplicada durante la compresión de polvos para formar comprimidos. Determina la dureza y la disgregación de los comprimidos, afectando a la liberación del fármaco y la estabilidad.

Py (Presión Media de Deformación)

Es la presión aplicada a un polvo durante la fabricación de comprimidos. Nos da la dependencia que tiene un material del tiempo en que se aplica la presión (si es viscoplastico o no). Una Py adecuada es esencial para asegurar la formación de comprimidos robustos y con características de liberación controlada.

Sensibilidad a la Velocidad de Compresión (SSR)

Evalúa cómo cambia la resistencia de un comprimido con la velocidad de compresión. Influye en la uniformidad y consistencia de comprimidos fabricados a diferentes velocidades de producción.

SSR = (Py' - Py'') / Py'' (%)

Promotores de la Absorción Percutánea

Los promotores de la absorción actúan modificando la estructura de la piel para facilitar el paso del principio activo. Sus mecanismos de acción están relacionados con:

• La modificación de la estructura lipídica, disolviéndola o desordenándola, lo que cambia la viscosidad de los lípidos.
• El aumento de los canales hidrófilos, es decir, incrementando los espacios entre las membranas e hidratando el estrato córneo.
• La desnaturalización de la queratina.

Deben ser inertes, atóxicos, no producir irritación ni reacciones de hipersensibilidad, y tener una acción predeterminada.

Tipos de Promotores

• No polares: HMDS, ácido oleico y dimeticona.
• Polares: DMSO (dimetilsulfóxido), DCMSO, propilenglicol, glicerol y etanol.

Sistemas Osmóticos de Liberación de Fármacos

Los sistemas osmóticos se basan en la diferencia de presión osmótica entre dos lados de una membrana. Poseen un núcleo que contiene el fármaco y excipientes osmóticamente activos, rodeado de una membrana semipermeable al agua del medio pero no al fármaco. Cuando entra en contacto con el agua, el fármaco se disuelve y es impulsado a salir por un orificio debido a la diferencia de presión osmótica.

Sistema OROS (Oral Osmotic System)

• Componentes: Núcleo osmóticamente activo, membrana semipermeable, orificio calibrado en la membrana (creado por láser).
• Núcleo: Contiene excipientes tradicionales y el PA, que puede actuar como agente osmótico, o excipientes con esta propiedad (NaCl, KCl, manitol).
• Membrana: Compuesta por alcohol polivinílico, acetato de celulosa, poliésteres, plastificantes y estabilizantes.

Etapas de Liberación del PA en OROS

1. El agua atraviesa la membrana (velocidad controlada por su naturaleza y espesor).
2. Disolución del PA, formación de una solución saturada que genera una presión osmótica que impulsa el fármaco a través del orificio (cinética de orden 0).

Factores que Controlan la Velocidad de Liberación

• Solubilidad del PA.
• Naturaleza de la cubierta: espesor, polímero, plastificantes, diseño.
• Diámetro del orificio: función de la solubilidad del PA y el tipo de excipientes.

Sistema OROS Pull-Push

Se utiliza para principios activos con solubilidad baja o que no son osmóticamente activos. Está diseñado con un sistema de reservorio superior que contiene el PA y otro inferior que constituye el núcleo osmótico, que se expande y empuja el PA hacia afuera.

Factores que Condicionan la Liberación de un Fármaco desde un Sistema Osmótico y Condiciones para Cinética de Orden Cero

Los sistemas de liberación osmóticos son dispositivos diseñados para liberar fármacos a una tasa controlada mediante el uso de una presión osmótica generada dentro del sistema. La liberación depende de varios factores:

• Propiedades de la membrana semipermeable: Permeabilidad al agua, espesor y composición.
• Propiedades del núcleo del fármaco: Solubilidad y concentración del PA.
• Agentes osmóticos: Su presencia y concentración en el núcleo.
• Diseño del orificio de liberación: Tamaño y forma del orificio.
• Condiciones externas: Temperatura y pH del medio de liberación.

Condiciones para Lograr una Liberación de Cinética de Orden Cero

Para lograr una liberación de fármaco de cinética de orden cero (tasa de liberación constante) se deben cumplir ciertas condiciones específicas en el diseño y funcionamiento del sistema:

• Permeabilidad constante de la membrana: Debe permitir una entrada constante de agua, sin variaciones significativas durante el tiempo de liberación del fármaco.
• Solubilidad suficiente del fármaco: El fármaco debe tener una solubilidad adecuada para mantenerse en una solución saturada o casi saturada durante todo el período de liberación. Esto asegura que la concentración en la solución interna se mantenga constante, generando una presión osmótica constante.
• Control del orificio de liberación: El tamaño y la forma del orificio deben ser diseñados para permitir la liberación de una cantidad constante de solución de fármaco por unidad de tiempo.
• Concentración constante del agente osmótico: La actividad osmótica dentro del núcleo debe mantenerse constante.
• Condiciones estables del medio externo: El sistema debe operar en condiciones donde las variaciones externas (como temperatura y pH) sean mínimas o compensadas por el diseño del dispositivo.

Ensayo LAL (Lisado de Amebocitos de Limulus)

El ensayo LAL es una prueba crucial en la elaboración de preparados parenterales para garantizar que estos productos estén libres de endotoxinas bacterianas, que son toxinas que pueden causar fiebre y shock séptico en humanos. Utiliza la sangre de cangrejos herradura (Limulus polyphemus), que contiene amebocitos, células que reaccionan a la presencia de endotoxinas bacterianas. La sangre se procesa para obtener el lisado de amebocitos, que coagula en presencia de estas endotoxinas. Los preparados parenterales deben ser estériles y libres de contaminantes pirógenos (como las endotoxinas) porque se administran directamente en el torrente sanguíneo o en los tejidos del cuerpo, donde pueden causar reacciones adversas graves.

Proceso del Ensayo LAL

• Preparación de la muestra: Las muestras de los preparados parenterales se diluyen adecuadamente para evitar interferencias que puedan afectar la precisión del ensayo.
• Realización del ensayo: Se mezclan las muestras diluidas con el reactivo LAL y se incuban según el protocolo (generalmente a 37°C durante 1 hora).
• Lectura de resultados: Se observa la formación de coágulo y se compara con controles para determinar la presencia y cantidad de endotoxinas.

Ventajas del Ensayo LAL

• Es extremadamente sensible y puede detectar niveles muy bajos de endotoxinas.
• Es específico para endotoxinas, lo que reduce el riesgo de falsos positivos.
• Proporciona resultados en pocas horas, lo que es crucial para la liberación rápida de productos farmacéuticos.

Ensayo de la Farmacopea Española: Identificación y Objetivos

La tabla indicada corresponde al Ensayo de Pirógenos o, más específicamente, al Ensayo de Endotoxinas Bacterianas (LAL) según la Farmacopea Española. El objetivo fundamental de este ensayo es asegurar que los productos farmacéuticos, especialmente los parenterales, estén libres de sustancias pirógenas que puedan causar reacciones febriles en los pacientes.

Objetivo de la Preparación y de Cada Disolución

El objetivo general es determinar la presencia y cantidad de endotoxinas bacterianas en la muestra. Cada disolución se prepara para:

• Disolución Patrón: Establecer una curva de referencia o un punto de corte conocido para la actividad de las endotoxinas.
• Disoluciones de Diferentes Concentraciones (2λ, 1λ, 0.5λ, 0.25λ): Confirmar la sensibilidad declarada del lisado LAL y asegurar que el reactivo funciona correctamente dentro del rango esperado. Esto es crucial para la validez del ensayo.
• Muestra a Ensayo: Evaluar la presencia de endotoxinas en el producto final.
• Controles Positivos y Negativos: Asegurar la validez del ensayo. El control positivo confirma que el sistema es capaz de detectar endotoxinas, y el control negativo (agua para endotoxinas) asegura que no hay contaminación en los reactivos o el equipo.

Objetivos Fundamentales de un Inyectable para Vía Intravenosa (IV)

Los inyectables para vía intravenosa (IV) deben cumplir con una serie de objetivos fundamentales para garantizar la seguridad y la eficacia del tratamiento:

• Esterilidad: Deben estar completamente libres de microorganismos patógenos, ya que se administran directamente en el torrente sanguíneo, donde cualquier contaminación puede causar infecciones graves o incluso sepsis.
• Ausencia de Pirógenos: Los pirógenos, especialmente las endotoxinas bacterianas, pueden causar fiebre, escalofríos y shock en los pacientes. Los inyectables deben ser sometidos a pruebas rigurosas para garantizar que no los contengan.
• Compatibilidad con la Sangre y los Tejidos: Deben ser isotónicas y tener un pH cercano al de la sangre para evitar daño a los glóbulos rojos y minimizar la irritación de los tejidos.
• Estabilidad Química y Física: El principio activo y los excipientes deben ser estables durante el período de validez del producto para asegurar que el medicamento administrado sea seguro y efectivo. Esto incluye la estabilidad frente a luz, temperatura y otros factores ambientales.
• Ausencia de Partículas: Deben ser claras y libres de partículas visibles para prevenir el riesgo de embolias y daños vasculares. Se utilizan filtros y técnicas de inspección para asegurar la pureza.
• Precisión de la Dosificación: La concentración del fármaco debe ser exacta y consistente para garantizar que cada dosis administrada proporcione la cantidad correcta de principio activo.

Comprimidos Efervescentes

Los comprimidos efervescentes son comprimidos no recubiertos cuya composición incluye generalmente sustancias de carácter ácido y carbonatos o hidrogenocarbonatos que reaccionan rápidamente en presencia de agua, desprendiendo CO₂. Están destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de su administración. En su elaboración se exigen algunas especificaciones y se utilizan excipientes especiales. La efervescencia se produce por la combinación de una fracción acidógena (ácido cítrico, tartárico, ascórbico, fumárico) y una fracción carbógena (carbonatos y bicarbonatos de Na y K). Estos excipientes se combinan en presencia de agua para formar la sal del ácido y CO₂.

Técnicas de Elaboración

• Granulación Seca por Calor: Utiliza PVP para compactar. Requiere controlar la humedad exterior (ej. 25%). A menudo se granulan los componentes acidógenos y carbógenos por separado.
• Granulación por Vía Húmeda: Se realiza usando disolventes orgánicos (no acuosos) o limitando estrictamente la cantidad de agua. Se emplea un aglutinante orgánico.

Microencapsulación

La microencapsulación es un proceso de recubrimiento de un fármaco, constituido por partículas sólidas o glóbulos líquidos, con un material de naturaleza variable para dar lugar a partículas, generalmente esféricas, de tamaño inferior al milímetro. Estas partículas pueden constituir un sistema reservorio o matricial.

Tipos de Partículas Encapsuladas

• Microesferas
• Microcápsulas
• Micropartículas
• Nanoesferas
• Nanocápsulas
• Nanopartículas

Objetivos de la Microencapsulación

• Enmascarar sabor o malas características organolépticas.
• Disminuir la irritación gástrica.
• Mejorar la estabilidad del principio activo.
• Modificar la cesión (liberación) del principio activo.
• Proteger al principio activo del medio hostil del estómago.
• Evitar incompatibilidades con otros principios activos.

Materiales de Recubrimiento

• Grasos: Cera de carnauba, alcohol esteárico, ácido esteárico, gelucire.
• Proteínas: Gelatina, albúmina.
• Polímeros:
  • Naturales: Polisacáridos, alginatos, dextrano, goma arábiga, quitosano.
  • Semisintéticos: Derivados de celulosa.
  • Sintéticos: Polímeros acrílicos y poliésteres.

Microencapsulación por Coacervación

La microencapsulación por coacervación es un proceso que se utiliza para encapsular principios activos a través de la formación de coacervados, que son fases líquidas ricas en polímero que se separan de una solución polimérica homogénea. Este método es particularmente útil para encapsular sustancias en matrices de gelatina, goma arábiga, alginatos y otros polímeros naturales.

Tipos de Coacervación

• Coacervación Simple: Involucra un solo polímero que forma coacervados bajo ciertas condiciones de temperatura, pH o concentración de sal.
• Coacervación Compleja: Involucra la interacción entre dos polímeros de carga opuesta, como gelatina y goma arábiga, que forman coacervados cuando se mezclan en determinadas condiciones.

Etapas del Proceso de Coacervación

1. Preparación de la solución polimérica: Disolver uno o varios polímeros en agua o en otro solvente adecuado para formar una solución homogénea.
2. Dispersión del material activo: Dispersar el principio activo en la solución polimérica. Puede hacerse mediante agitación, sonicación o emulsificación para asegurar una distribución uniforme.
3. Inducción de la coacervación: Ajustar las condiciones de la solución (pH, temperatura, concentración de sal) para inducir la formación de coacervados. En el caso de coacervación compleja, la adición de un segundo polímero de carga opuesta la provoca.
4. Captura del material activo: Los coacervados se forman alrededor de las partículas del material activo, encapsulándolas. La fase rica en polímero coacervado se separa de la fase líquida continua y envuelve las partículas del material activo.
5. Solidificación de las cápsulas: Solidificar las cápsulas formadas para estabilizarlas, ya sea mediante enfriamiento, deshidratación (secado por atomización o liofilización) o reticulación química (agentes reticulantes).
6. Recolección y purificación: Las microcápsulas se recolectan mediante filtración o centrifugación y se lavan para eliminar cualquier residuo no encapsulado y otros subproductos del proceso.

Formas Líquidas de Administración Oral: Definición, Tipos y Métodos de Control de Calidad

Las preparaciones líquidas para uso oral son normalmente soluciones, emulsiones o suspensiones que contienen uno o más principios activos en un vehículo apropiado. Sin embargo, también pueden estar constituidas por principios activos líquidos que se utilizan como tales (líquidos orales).

Tipos de Formas Líquidas Orales

• Soluciones, Emulsiones y Suspensiones Orales: Se suministran en envases unidosis o multidosis. Cada dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito.
• Gotas Orales: Son soluciones, emulsiones o suspensiones administradas en pequeños volúmenes, tales como gotas, por medio de un dispositivo apropiado.
• Polvos y Granulados para Soluciones y Suspensiones Orales: Se adaptan generalmente a las definiciones de las monografías de polvos para uso oral o granulados. Pueden contener excipientes para facilitar la dispersión o la disolución y para prevenir la agregación de partículas. Después de su disolución o suspensión, satisfacen los requisitos para soluciones o suspensiones orales.
• Polvos para Gotas Orales: Pueden contener excipientes para facilitar la disolución o suspensión en el líquido prescrito o impedir la agregación de partículas.
• Jarabes: Preparaciones acuosas caracterizadas por un sabor dulce y una consistencia viscosa. Pueden contener sacarosa a una concentración de al menos 40% m/m. Su sabor dulce se puede obtener también utilizando otros polioles o agentes edulcorantes. Los jarabes contienen normalmente otros agentes aromatizantes o saporíferos.
• Polvos y Granulados para Jarabes: Pueden contener excipientes para facilitar la disolución.

Componentes de la Formulación de Disoluciones Inyectables de Pequeño Volumen

• Disolventes: Agua para preparados inyectables, etanol, glicerol, aceites, etc.
• Solubilizantes: Docusato sódico.
• Conservantes: Alcohol bencílico, etanol, etc.
• Antioxidantes: Ácido ascórbico, ácido cítrico, EDTA, etc.
• Anestésicos Locales: Alcohol bencílico y lidocaína.
• Crioprotectores: Glicerol, NaCl, etc.

Controles de Calidad Oficiales para Disoluciones Inyectables

Las disoluciones inyectables deben cumplir con rigurosos controles de calidad para garantizar su seguridad y eficacia.

Controles Biológicos

Serie de controles que aseguran los requisitos específicos para cada preparado.

• Ensayo de Esterilidad: Determina si la muestra está contaminada con microorganismos viables. Implica la inoculación en medios de cultivo específicos y observación durante un período (ej. 14 días).
• Ensayo de Pirógenos: Evalúa la presencia de sustancias capaces de aumentar la temperatura corporal en mamíferos.
• Ensayo de Endotoxinas Bacterianas: Dirigido específicamente a la detección de endotoxinas, componentes de la membrana externa de bacterias Gram negativas.

Controles Físicos

• Ensayo de Partículas: Verifica la ausencia de partículas extrañas en la disolución. Se distinguen:
  • Partículas Visibles: Aquellas de entre 50-60 µm que pueden ser detectadas a simple vista.
  • Partículas No Visibles: Requieren métodos instrumentales para su detección. La presencia de partículas puede producir problemas por fenómenos embólicos.
• Ensayo de Integridad del Envase: Asegura que el envase no tenga fisuras o imperfecciones que comprometan la esterilidad o estabilidad del producto.

Métodos de Esterilización y su Mecanismo de Acción

La sección original mezclaba la descripción de métodos de esterilización con el ensayo de esterilidad. A continuación, se presentan los métodos de esterilización y su mecanismo de acción, que son procesos para eliminar o destruir todas las formas de vida microbiana.

• Esterilización por Calor Húmedo (Autoclave): Utiliza vapor de agua a alta presión y temperatura (ej. 121°C a 15 psi durante 15-20 min). El mecanismo principal es la desnaturalización y coagulación irreversible de las proteínas microbianas.
• Esterilización por Calor Seco (Horno Pasteur): Emplea aire caliente a temperaturas elevadas (ej. 160-170°C durante 1-2 horas). El mecanismo es la oxidación de los componentes celulares y la deshidratación de los microorganismos.
• Esterilización por Filtración: Consiste en pasar líquidos o gases a través de filtros con poros de tamaño muy pequeño (ej. 0.22 µm) que retienen los microorganismos. No destruye los microorganismos, sino que los elimina físicamente.
• Esterilización por Radiación (Gamma o Electrónica): Utiliza radiación ionizante que daña el ADN microbiano, impidiendo su replicación y función celular.
• Esterilización por Óxido de Etileno (ETO): Es un gas alquilante que reacciona con grupos funcionales de proteínas y ácidos nucleicos microbianos, inactivándolos. Se usa para materiales sensibles al calor y la humedad.

Confirmación de la Sensibilidad Declarada del Lisado de Amebocitos del Limulus (LAL) y Ensayo de Factores de Interferencia

El ensayo LAL (Lisado de Amebocitos del Limulus) está dirigido a la detección de endotoxinas (componentes de la membrana de bacterias Gram negativas). Existe un reactivo específico denominado LAL, obtenido de la hemolinfa de un cangrejo, que coagula en presencia de endotoxinas. El ensayo límite es el más sencillo de la farmacopea y permite una determinación semicuantitativa. Para realizar el ensayo límite, es necesario llevar a cabo dos ensayos preliminares:

1. Confirmación de la Sensibilidad Declarada del Lisado

El objetivo es verificar que la sensibilidad (λ) del reactivo LAL es la declarada por el fabricante. Se utiliza agua para endotoxinas y se preparan cuatro disoluciones de la disolución patrón de endotoxinas de diferentes concentraciones:

• 2λ (el doble de la sensibilidad declarada)
• 1λ (la sensibilidad declarada)
• 0.5λ
• 0.25λ

Se mezclan 0.1 mL de cada disolución con 0.1 mL de reactivo LAL y se incuban a 37°C durante 1 hora. Se anota a qué concentración se obtiene un resultado positivo (formación de coágulo). Se calcula la media geométrica de las concentraciones positivas. El valor obtenido debe estar entre 0.5λ y 2λ para que la sensibilidad declarada sea aceptada.

2. Ensayo de los Factores de Interferencia

El objetivo es saber si la muestra del producto a ensayar interfiere en la reacción LAL, lo que podría dar falsos negativos o positivos. Se realizan pruebas con la muestra diluida y con la muestra diluida a la que se le ha añadido una cantidad conocida de endotoxina (control positivo de la muestra). Si la muestra interfiere, se deben aplicar diluciones adicionales o tratamientos para eliminar la interferencia antes de realizar el ensayo definitivo.

Vías de Administración Percutánea y Resistencias

Vías de Administración

• A través de las glándulas y folículos pilosos (vía anexial).
• Atravesando el estrato córneo (vía transepidérmica):
  • Vía Transcelular: A través de las células.
  • Vía Intercelular: A través de los espacios intersticiales entre las células.

Resistencias a la Absorción Percutánea

• La formulación: Es una resistencia modulada, ya que la elección de excipientes y el diseño de la forma farmacéutica pueden influir en la absorción.
• Vía anexial: Si el medicamento se absorbe a través de los folículos pilosos o conductos glandulares, la salida del fármaco puede ser una resistencia.
• Estrato córneo: Ofrece una resistencia significativa, condicionada por las vías transcelular e intercelular. Es la principal barrera.
• Epidermis viable: Resistencia de las capas más profundas de la epidermis para alcanzar la circulación sistémica.

Estrategias para Mejorar la Absorción Percutánea de Medicamentos

Podemos condicionar o mejorar la absorción percutánea a través de diferentes estrategias:

• Utilización de Excipientes: Empleando excipientes grasos oclusivos que evitan la transpiración, aumentando así la hidratación de la piel y facilitando la penetración de los fármacos.
• Sistemas Oclusivos: Aumentan la temperatura de la piel, lo que incrementa el coeficiente de difusión del fármaco.
• Promotores de la Absorción: Sustancias que modifican temporalmente la barrera cutánea para facilitar el paso del fármaco (ver sección anterior).
• Modificación de la Formulación: Ajustando el pH, la polaridad o la concentración del fármaco en la formulación para optimizar su partición y difusión a través de la piel.

Sistemas Transdérmicos

Los sistemas transdérmicos se utilizan para conseguir una acción sistémica, ya que permiten ceder el fármaco de forma prolongada y así mantener el efecto terapéutico por más tiempo. En este tipo de sistemas, la dosis es muy superior a la dosis que se requiere para producir un efecto terapéutico. Los sistemas transdérmicos están indicados para aquellos principios activos de los que se requieren muy bajas dosis.

Clasificación de Sistemas Transdérmicos

• Parches Transdérmicos: Consisten en una película externa que protege al parche del exterior y una película adhesiva que permite fijar el sistema a la piel. El interior contiene un reservorio con el principio activo o el PA disperso en una matriz.
• Sistemas Basados en la Microporación: Perforan la piel para producir canales por los que pueda atravesar el principio activo, por medio de microlancetas o microagujas.
• Sistemas Basados en la Iontoforesis: Implican la aplicación de una corriente eléctrica de baja intensidad sobre la piel utilizando electrodos para facilitar el transporte del fármaco.
• Sistemas Basados en la Sonoforesis: Se basan en la aplicación de ultrasonidos para aumentar la permeabilidad de la piel y mejorar la absorción del fármaco.

Métodos de Elaboración de Cápsulas

Cápsulas de Gelatina Dura

Las cápsulas de gelatina dura consisten en una tapa y un cuerpo que se ensamblan para contener el fármaco en polvo o gránulos, fundamentalmente. El proceso de elaboración de la cápsula vacía está separado del proceso de llenado.

• Preparación de la solución de gelatina: La gelatina se disuelve en agua caliente y se mezcla con otros ingredientes (colorantes, opacificantes) para formar una solución homogénea.
• Fabricación de las cápsulas: Se utilizan moldes de acero inoxidable, que se sumergen en la solución de gelatina caliente, formando una capa uniforme de gelatina a su alrededor. Los moldes recubiertos se trasladan a secadores para eliminar el exceso de humedad y formar una cápsula sólida. Las cápsulas formadas se desprenden de los moldes, se cortan a la longitud deseada y se emparejan con su tapa correspondiente.
• Llenado y cierre: Las cápsulas se llenan con el medicamento mediante máquinas de llenado automático. Las tapas se colocan sobre los cuerpos llenos y se sellan, si es necesario, para evitar la apertura accidental.

Ventajas y Desventajas de Cápsulas Duras

• Ventajas: Flexibilidad en el llenado (polvos, gránulos, comprimidos, microcápsulas), facilidad de fabricación y mayor estabilidad química para ciertos principios activos. Útiles para enmascarar mal sabor.
• Desventajas: Menor protección para ingredientes sensibles a la luz y al oxígeno en comparación con las cápsulas blandas selladas herméticamente. El contenido de humedad (13-16%) es crítico; si es más bajo, la cápsula puede volverse frágil; si es superior al 16%, puede ablandarse.

Cápsulas de Gelatina Blanda

Las cápsulas de gelatina blanda son de una sola pieza, flexibles y de forma ovoide, utilizadas principalmente para contener líquidos o suspensiones, aunque también pueden contener sólidos dispersos en líquidos. Se elaboran al mismo tiempo que se llena la forma farmacéutica.

• Preparación de la solución de gelatina: La gelatina y los plastificantes (como glicerina o sorbitol) se mezclan con agua y se calientan hasta obtener una solución uniforme y fluida. Se pueden añadir colorantes y saborizantes.
• Encapsulación en máquina de encapsulación rotativa: Se utilizan dos cintas de gelatina que se alimentan en dos ruedas de matrices rotativas. El material de llenado se inyecta entre las cintas de gelatina a medida que las ruedas giran, formando y sellando las cápsulas en una sola operación. Las cápsulas formadas se cortan de las cintas de gelatina y se sellan herméticamente.
• Secado y acabado: Las cápsulas recién formadas contienen una cantidad considerable de agua que se elimina mediante secado controlado en túneles de secado. Una vez secas, se pulen y clasifican para asegurar uniformidad en tamaño y forma.

Teoría F1 y F2 para Perfiles de Disolución

Los valores de F1 (factor de diferencia) y F2 (factor de similitud) se usan como criterios para comparar perfiles de velocidad de disolución de dos formulaciones (ej. un genérico y un referente). Se mide la cantidad de principio activo disuelto, expresada como porcentaje de la dosis disuelta, y se representa frente al tiempo en el que se ha tomado la muestra.

• F1 (Factor de Diferencia): Nos da una medida del error relativo entre las dos curvas de disolución que estamos comparando o la diferencia entre dos puntos de porcentajes de cantidades disueltas.
• F2 (Factor de Similitud): Es el factor de similaridad entre perfiles.

Criterios de Bioequivalencia (FDA y EMA)

Para que dos formulaciones se consideren bioequivalentes basándose en los perfiles de disolución, F1 y F2 deben tomar unos valores determinados:

• 0 < F1 < 15
• 50 < F2 < 100

Si esto no se cumple, diremos que las formulaciones que estamos comparando NO son bioequivalentes.

Consideraciones para la Construcción de Curvas de Disolución

• El número de puntos de muestreo debe ser al menos 3, y deben ser los mismos para ambas formulaciones.
• La FDA permite un coeficiente de variación (CV) de hasta el 20% para el primer punto de muestreo, mientras que la EMA no especifica un límite.
• Para los puntos siguientes, la FDA permite un CV menor o igual al 10%, y la EMA menor al 10%.
• Cuando se haya disuelto el 85% del principio activo, solo se podrá tomar 1 punto en toda la zona para hacer comparaciones.
• Si la formulación de prueba se disuelve más del 85% antes de los 15 minutos, esto sugiere que esta formulación es mejor que la de referencia porque se disuelve antes, lo cual es deseable para una liberación rápida.

Recubrimiento por Película: Objetivos, Cubiertas y Técnicas

El recubrimiento pelicular consiste en añadir una fina capa de polímeros al comprimido con unas propiedades específicas. Apenas aumenta el peso del comprimido (aproximadamente 1%).

Proceso de Recubrimiento Pelicular

1. Inyección del líquido de recubrimiento y atomización: El líquido se pulveriza en finas gotas.
2. Transporte de las gotas: Depende de la temperatura y humedad del aire de secado.
3. Impacto, humectado y secado: Las gotas impactan en la superficie del comprimido, lo humectan y el solvente se evapora, dejando una película sólida.
4. Mezcla del lecho de comprimidos: Se pretende que todos los comprimidos queden recubiertos o sean impactados uniformemente por las gotículas del recubridor. Esto está condicionado por el número de comprimidos y la velocidad de giro de la paila.

Tipos de Excipientes para Cubiertas

• No entéricos: Polímeros que se disuelven en el estómago, sensibles al pH gástrico.
• Entéricos: Polímeros que resisten el pH ácido del estómago y se disuelven en el intestino.

Recubrimiento por Azúcar (Grageado)

El grageado es un procedimiento largo y engorroso que produce un incremento significativo del peso del comprimido (>200%). Da como resultado comprimidos coloreados de aspecto esferoide. Es importante que el principio activo tenga baja friabilidad y que el núcleo del comprimido tenga una forma esférica para un grageado óptimo.

Etapas del Grageado

1. Barnizado: Se añade una capa inicial al núcleo para impermeabilizarlo y evitar su disgregación (ej. derivados de celulosa).
2. Subcobertura/Engrosamiento: Se aplican capas de sacarosa, gelatina, almidones y derivados de celulosa para redondear los bordes del comprimido y aumentar su peso.
3. Coloreado: Se añaden pigmentos o colorantes para darle el color definitivo al comprimido.
4. Pulido: Se somete a un abrillantador con ceras o productos naturales para darle un acabado brillante.

Diferencias entre Cápsulas Rígidas y Blandas

Cápsulas de Gelatina Blanda

• Son flexibles y de forma ovoide.
• Normalmente se utilizan para contener líquidos o suspensiones.
• La gelatina se obtiene de la hidrólisis del colágeno.
• Se elaboran al mismo tiempo que se llena la forma farmacéutica (proceso de encapsulación rotativa).

Cápsulas de Gelatina Dura

• Ya vienen elaboradas; el proceso de formación de la cápsula vacía está separado de la formulación de la forma farmacéutica.
• Tienen dos partes: cabeza y cuerpo. En función del tamaño del cuerpo, se pueden contener diferentes dosis. Tienen una numeración inversa a la concentración (ej. cápsula 00 es más grande que cápsula 0).
• Normalmente se usan para sólidos que tienen problemas de compactabilidad del material.
• Suelen rellenarse con sólidos (polvos, gránulos, microcápsulas, pellets) y ciertos tipos de líquidos insolubles en gelatina.
• También sirven para enmascarar el mal sabor.
• El contenido de humedad es crítico (13-16%); no puede ser más bajo porque la cápsula se puede hacer frágil, y a humedades superiores al 16% se pueden tener problemas de ablandamiento.
• El llenado industrial se hace de forma automática a través de un aparato parecido al usado en el de comprimidos.

Do=D/(VxS)

3’4