Concepto de Mutación y sus Tipos

Una mutación es cualquier cambio al azar que se produce en el material genético de un individuo (ADN). Al alterar la secuencia de bases de un fragmento de ADN, una mutación puede producir un cambio en la secuencia de aminoácidos de una cadena polipeptídica y, por tanto, puede originarse una proteína diferente que dé lugar a un fenotipo distinto en el individuo que porta la mutación.

Este proceso implica:

• Cambio de la secuencia de bases nitrogenadas del ADN.
• Posible cambio en la secuencia de aminoácidos de la cadena polipeptídica.
• Posible formación de una proteína diferente.
• Posible fenotipo del individuo diferente.

Casi todas las mutaciones son perjudiciales para el individuo que las porta, provocando a menudo la no viabilidad (muerte) del cigoto o el embrión, o produciendo enfermedades y malformaciones. Algunas mutaciones son neutras, ya que en el instante en que se producen, no proporcionan al individuo ningún perjuicio ni beneficio. Estas mutaciones se van acumulando y, si en un momento concreto cambian las condiciones ambientales, pueden favorecer al individuo (si le confieren alguna ventaja) o perjudicarle (si provocan alguna desventaja). Finalmente, hay muy pocas mutaciones favorables.

En cualquier caso, a nivel de una población, la mutación es un proceso muy importante porque permite introducir variabilidad genética en las poblaciones. La selección natural puede actuar entonces sobre las distintas combinaciones genéticas, siendo un mecanismo fundamental de la evolución de los seres vivos. Por otra parte, el efecto de las mutaciones depende también del tipo de genes afectados (si son importantes o no en el funcionamiento de la célula). En el caso de los seres vivos diploides (la gran mayoría), la mutación puede quedar oculta al existir otro gen alelo en el cromosoma homólogo (herencia dominante/recesiva).

Clasificación de las Mutaciones

Las mutaciones se pueden clasificar según diversos criterios:

Según el tipo de célula afectada:

• Mutaciones somáticas: Afectan a las células somáticas, por lo que no se transmiten a la descendencia. La mutación no suele tener repercusiones para el individuo, a no ser que provoque la transformación de la célula en cancerosa.
• Mutaciones germinales: Afectan a las células germinales (gametos). Las mutaciones germinales son trascendentales, ya que son heredables y todas las células del nuevo organismo tendrán la misma información genética que la célula cigoto.

Según el origen de las mutaciones:

• Mutaciones espontáneas o naturales: Se producen de manera espontánea por errores que comete la ADN polimerasa durante la replicación del ADN (aunque posee la capacidad de corregir errores con la actividad exonucleasa), o durante la meiosis, entre otros.
• Mutaciones inducidas: Son provocadas por diversos agentes físicos, químicos o biológicos, a los que genéricamente se les llama agentes mutagénicos.

Según la cantidad de ADN alterada:

• Mutaciones puntuales, génicas o moleculares: Afectan a un solo gen (una o varias bases nitrogenadas).
• Mutaciones cromosómicas o estructurales: Afectan a la secuencia de genes de un cromosoma. Suelen ser observables al microscopio.
• Mutaciones genómicas, numéricas o cariotípicas: Afectan a la dotación cromosómica del individuo (al número de cromosomas de cada célula de un individuo).

Mutaciones Puntuales (Génicas o Moleculares)

Una mutación génica o molecular es aquella que afecta a la secuencia de nucleótidos de un gen. Las mutaciones génicas pueden ser de varios tipos:

Sustitución de Bases

Se cambia una base por otra durante el proceso de replicación del ADN. Por ejemplo, cuando la ADN polimerasa, al copiar sobre el ADN molde, comete un error y coloca una base equivocada en la hebra que está construyendo. Las sustituciones se clasifican a su vez en dos grupos:

• Transiciones: Cuando se cambia una base púrica por otra base púrica o una pirimidínica por otra pirimidínica.
• Transversiones: En las que se sustituye una púrica por una pirimidínica o viceversa.

Las sustituciones provocan la alteración de un solo triplete o codón. Si el nuevo codón codifica el mismo aminoácido (al ser el código genético degenerado), la proteína obtenida será la misma, por lo que la mutación no será perjudicial (mutación silenciosa). La sustitución podrá ser perjudicial si, por ejemplo, provoca el cambio de un aminoácido (mutación de cambio de sentido) del centro activo de la proteína, o si provoca la aparición de un triplete de finalización (mutación sin sentido). Un ejemplo de sustitución es la mutación que origina la anemia falciforme.

Inserción (Ganancia) y Deleción (Pérdida) de Bases

Se produce la inserción o pérdida de un nucleótido (o más) en la secuencia de ADN. Las mutaciones de adición y deleción son más graves que las sustituciones porque modifican la pauta de lectura durante la traducción del ARNm. Así, todos los tripletes de bases estarán cambiados a partir del punto en el que se ha producido la mutación y, por tanto, el mensaje codificado será totalmente distinto.

Ejemplos de este tipo de mutación son la fenilcetonuria o el albinismo, relacionadas con el metabolismo de la tirosina.

Causas de las Mutaciones Génicas

• Errores durante la replicación por la ADN polimerasa, debido a la formación de bucles en zonas donde se repiten nucleótidos (puntos calientes).
• Lesiones fortuitas (despurinización, desaminación, formación de dímeros de timina, etc.).
• Por acción de algunos agentes mutagénicos, que producen cambios químicos en las bases nitrogenadas.
• Transposiciones: Los transposones son secuencias de nucleótidos que saltan de un lugar a otro del ADN. Si el transposón se inserta en medio de un gen, este se verá alterado.

Sistemas de Reparación de Mutaciones Génicas

Existen sistemas de reparación de las mutaciones génicas:

• La ADN polimerasa III posee una función exonucleasa o correctora de errores (antes de añadir un nucleótido comprueba que el anterior es correcto).
• Reparación con rotura de un fragmento de ADN: Algunas enzimas «leen» el ADN molde y la cadena recién formada y pueden detectar errores. En tal caso, producen dos cortes a ambos lados del error. Después, se eliminan todos los nucleótidos del segmento cortado. La ADN polimerasa II sintetiza el segmento correcto y, finalmente, una ADN ligasa une el segmento a la hebra de ADN que se ha formado.
• Sistema SOS: La ADN polimerasa, si se encuentra con una lesión en la hebra molde que bloquea la replicación, inserta un nucleótido al azar para evitar la paralización. Evita el bloqueo, aunque no evita la mutación al insertar al azar el nucleótido.

Mutaciones Cromosómicas (Estructurales)

Son aquellas en las que el cambio afecta a algún segmento cromosómico que incluye más de un gen. Las mutaciones cromosómicas se originan por la rotura espontánea de los cromosomas. Este fenómeno a veces se incrementa por las condiciones ambientales o por agentes mutágenos. Pueden ser de varios tipos:

• Deleciones: Pérdida de un segmento cromosómico y, por tanto, la pérdida de la parte de información genética contenida en él. Si la deleción es grande, se pierden muchos genes, lo que tiene consecuencias graves, incluso letales para el individuo que la sufre.
• Duplicaciones: Consisten en la repetición de un segmento cromosómico de mayor o menor extensión.
• Inversiones: Suponen la ruptura del cromosoma por dos puntos y el cambio de sentido del fragmento dentro del propio cromosoma. Pueden ser pericéntricas (si el segmento incluye el centrómero) o paracéntricas (si no lo incluye).
• Translocaciones: Un segmento cromosómico cambia de posición, trasladándose a otro cromosoma no homólogo, pudiendo ser recíproca. Si se mueve a otro lugar del mismo cromosoma o de otros cromosomas, se le llama transposición.

Algunas de estas mutaciones pueden no resultar perjudiciales para el individuo, pero sí para la descendencia, ya que provocan errores en el apareamiento de cromosomas homólogos durante la meiosis (en la gametogénesis). La mayoría de estas mutaciones son observables al microscopio gracias a la técnica del bandeado: Se trata de una tinción de los cromosomas que provoca la aparición de un patrón de bandas transversales. Comparando el patrón de bandas del cromosoma problema con un patrón conocido de dicho cromosoma, se puede detectar la mutación.

Mutaciones Genómicas (Numéricas)

Son las que provocan alteraciones en el número de cromosomas característico de la especie (cariotipo). Producen siempre alteraciones graves, ya que cada cromosoma es portador de numerosos genes. El origen de estas mutaciones parece ser los errores durante la separación de los cromosomas homólogos o cromátidas en las anafases I y II de la meiosis. Pueden ser de dos tipos:

Aneuploidías

Aparece algún o algunos cromosomas de más o de menos en el cariotipo del individuo:

• Nulisomía: Falta de una pareja de cromosomas homólogos (2n – 2).
• Monosomía: Falta un cromosoma de una determinada pareja (2n – 1).
• Trisomía: Hay un cromosoma de más en alguna pareja (2n + 1).

Pueden dar lugar a un conjunto de trastornos (Síndromes), que pueden llegar a impedir la supervivencia del individuo. Ejemplos:

• Síndrome de Down (trisomía del Cromosoma 21): La persona posee 47 cromosomas. Provoca cierta discapacidad cognitiva leve, mayor probabilidad de sufrir otras enfermedades, etc.
• Síndrome de Turner (monosomía del cromosoma X): La persona posee 45 cromosomas (X0). Provoca mujeres con retraso del crecimiento, órganos sexuales sin desarrollar, estériles.
• Síndrome de Klinefelter (XXY): La persona posee 47 cromosomas. Provoca hombres con cierta discapacidad cognitiva leve, mayor probabilidad de sufrir otras enfermedades, órganos sexuales sin desarrollar, estériles.

Euploidías

Varía el número total de juegos de cromosomas completos de un individuo:

• Monoploidías: Aparece un único juego de cromosomas (n).
• Poliploidías: Aparecen más de dos juegos completos (3n o triploidía, 4n o tetraploidía, etc.).

La poliploidía es habitual en vegetales, pero rara en animales. Suelen tener hojas y frutos de mayor tamaño, por lo que tienen interés comercial. Para inducir este tipo de mutaciones se emplea una sustancia que impide la formación del huso acromático y así se forman gametos 2n, que tras la fecundación darán lugar a cigotos 4n. Es conocido el caso de las abejas y avispas en las que los machos son haploides, pues proceden de óvulos sin fecundar.

Causas de las Mutaciones Genómicas

Las causas de las mutaciones genómicas pueden ser varias:

• Fusión céntrica (aneuploidías): Consiste en la unión de dos cromosomas no homólogos.
• Fisión céntrica (aneuploidías): Se trata de la escisión de un cromosoma en dos.
• No disyunción (separación) de los cromosomas en la meiosis: Durante la primera división meiótica deben separarse los cromosomas homólogos y durante la segunda se separan las cromátidas. Un defecto en la separación de cromosomas o de cromátidas puede dar lugar a gametos con tres cromosomas de un tipo y a otros con ningún cromosoma.

Agentes Mutagénicos

Son factores físicos, químicos y biológicos que provocan mutaciones y aumentan la tasa espontánea de mutación. Tipos:

Mutágenos Físicos

Radiaciones que pueden ser:

• Radiaciones ionizantes: Son radiaciones que tienen longitud de onda muy corta y son, por tanto, muy energéticas.
  • Rayos X, rayos gamma y la emisión de partículas alfa y beta que se producen en las explosiones nucleares. Pueden provocar la rotura de los cromosomas (mutaciones cromosómicas) y también producir modificaciones en las bases (mutaciones puntuales o génicas).
• Radiaciones no ionizantes: Son las radiaciones ultravioleta. Provocan la aparición de mutaciones puntuales (dímeros de timina).

Mutágenos Químicos

Numerosas sustancias tienen acción mutágena. Según el tipo de sustancia, pueden provocar distintos efectos:

1. Modificaciones de las bases nitrogenadas:
   • Ácido nitroso: Provoca la desaminación (pérdida de grupo amino) de las bases nitrogenadas.
   • Agentes alquilantes: Como el gas mostaza, añaden grupos metilo o etilo en las bases.
2. Sustituciones de bases:
   • Sustancias análogas a bases: Algunas sustancias se parecen a las bases y provocan un emparejamiento erróneo durante la replicación, causando errores de la ADN polimerasa al sustituir una base por otra. Por ejemplo, el 5-bromouracilo puede incorporarse en vez de timina y la 2-aminopurina hace lo mismo con la adenina.
3. Intercalación de moléculas:
   • Sustancias intercalantes: Ciertas moléculas se intercalan en la cadena del ADN y provocan mutaciones por inserción o deleción. Por ejemplo, la acridina y la proflavina (colorantes), o el Benzopireno (presente en el humo del tabaco y en los alquitranes).

Transposones

Son segmentos móviles de ADN que pueden cambiar de posición, trasladándose a otro lugar dentro del mismo u otro cromosoma. Pueden originar mutaciones cuando causan una activación o inactivación génica no deseada al insertarse en los genes estructurales o en los reguladores.

Virus

Pueden producir cambios en la expresión de algunos genes. Se cree que los virus mutagénicos podrían realizar su acción al llevar en sus genes fragmentos de ADN tomados de una célula previamente infectada que incorporarían a la nueva célula parasitada.

Mutaciones y Cáncer

El cáncer es una enfermedad causada por un proceso de división celular sin control. Algunas células se multiplican de forma rápida y desorganizada, lo que conduce a la formación de una masa de células llamada tumor. Esto se debe, entre otras causas, a que fallan algunos mecanismos de control que existen a lo largo del ciclo celular. Estos mecanismos se basan en moléculas que actúan en distintos momentos del ciclo celular, permitiendo o no que la célula pase a la siguiente fase (tanto en la interfase como durante la mitosis).

Las células tumorales no reaccionan a los mensajes químicos externos de regulación y se dividen indefinidamente (pueden incluso llegar a ser inmortales, como el caso de las células HeLa, procedentes de un tumor de Henrietta Lacks, muerta en 1951, que continúan dividiéndose actualmente y se utilizan en muchos laboratorios para la investigación del cáncer).

Algunas células del tumor primario pueden emigrar a través de la sangre o del sistema linfático a otros tejidos u órganos (metástasis), produciendo tumores secundarios que también conducen a la destrucción del tejido. La consecuencia final de este proceso cancerígeno es una proliferación tan tremenda de células que consumen todos los nutrientes y dejan sin alimento a las células sanas de los tejidos. Esto provoca la disminución o pérdida de la actividad de los tejidos y órganos, hasta llegar al adelgazamiento extremo y, por último, la muerte del organismo.

Todavía no se conocen todos los factores y mecanismos que conducen al desencadenamiento del cáncer, pero está fuera de toda duda la relación que existe entre la aparición de células cancerosas y las mutaciones. Ciertas sustancias o agentes mutagénicos provocan alteraciones del material genético que se manifiestan por el desencadenamiento de procesos cancerígenos.

Pero no basta la mutación de un único gen para que se forme un cáncer. La enfermedad surge cuando, a partir de una célula, se van acumulando mutaciones en sucesivas generaciones celulares (en la línea celular) a lo largo del tiempo. Las células se transforman en cancerígenas cuando se producen mutaciones en dos tipos principales de genes:

• Protooncogenes (ras): Genes que se expresan a proteínas implicadas en la activación de la división celular. Las mutaciones de los protooncogenes provocan su transformación en oncogenes. Las mutaciones provocan que el oncogén se sobreexprese (se sintetizan más proteínas de ese tipo de lo habitual), o bien da lugar a una proteína mutada hiperactiva que provoca la división celular de forma continua y sin control.
• Genes supresores de tumores (p53): Codifican proteínas inhibidoras de la división celular. Las mutaciones en estos genes provocan una estimulación y un aumento del ritmo reproductor de las células.