Trastornos Monogénicos y Patrones de Herencia Clásicos

Síndrome de Marfan

Es una enfermedad del tejido conectivo con herencia autosómica dominante que afecta principalmente al sistema cardiovascular, ocular y musculoesquelético.

Etiología y Patogenia

• Mutación: Ocurre en el gen de la fibrilina-1 (FBN1), situado en el cromosoma 15 (15q21.1).
• Morbimortalidad: Causa dilatación, disección y ruptura aórtica (conocida como “catástrofe aórtica”).
• Afectación Cardiovascular: Aneurisma de la aorta ascendente (50-60% de los casos).

Manifestaciones Musculoesqueléticas

• Aracnodactilia.
• Escoliosis.
• Protrusión acetabular.
• Hipoplasia muscular/mialgia (fatiga/dolor espinal).

Signos Clínicos Específicos

• Signo de Gowers: Protrusión del pulgar en oposición forzada, sobrepasando el borde cubital.
• Signo de Walker-Murdoch: En la prehensión de la muñeca, sobreposición del dedo pulgar en 2 cm.

Herencia Autosómica Recesiva

Se caracteriza por:

• Se manifiesta en estado de homocigocidad (aa).
• Afecta tanto a hombres como a mujeres en igual proporción.
• Frecuentemente asociada a consanguinidad.

Fibrosis Quística (FQ)

Se caracteriza por la formación y acumulación de mucosidad espesa, generando un fallo multisistémico, fundamentalmente en pulmones, intestinos, páncreas e hígado.

La Proteína CFTR

La FQ está asociada a una proteína de 1480 aminoácidos, que se denomina CFTR (Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística).

• La mutación más común implica la “Falta de una fenilalanina en la posición 508”.
• La proteína CFTR es crucial en la producción de sudor, jugos gástricos y moco.
• La falla de la proteína CFTR para transportar el cloruro determina la acumulación de abundante moco en los pulmones, creando un medio propicio (rico en nutrientes) para las bacterias, que logran así eludir al sistema inmunitario.
• Induce un aumento paradójico en la captura de sodio y cloruro, lo que estimula la reabsorción de agua.

Mecanismos de Compensación y Herencia Ligada al Sexo

Ley de Lyon

Las mujeres poseen dos copias del cromosoma X, lo cual puede ser potencialmente tóxico. Por ello, se desarrolló un mecanismo de “compensación de dosis génica”.

• En el locus Xq13.2 se encuentra el XIC (X Inactivation Center), que incluye el gen XIST (X Inactivation-Specific Transcript).
• El gen XIST está relacionado con la inactivación de uno de los cromosomas X.
• XIST no codifica para ninguna proteína, sino para un ARN de 17 Kb, es decir, un ARN no codificante.

Herencia Recesiva Ligada a X

Características principales:

• La enfermedad afecta a los hombres casi exclusivamente.
• Los trastornos se transmiten de una portadora no afectada a sus hijos.
• Los hombres afectados no pueden transmitir la enfermedad a sus hijos varones.

Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)

Causada por una mutación en el gen que codifica para la Distrofina.

La Distrofina favorece la unión del citoesqueleto de actina de la célula muscular a la membrana, evitando que las fibras musculares se rompan con la contracción. Como en esta enfermedad el gen está mutado, cada vez que el músculo se contrae, se rompe.

Mucopolisacaridosis II (Síndrome de Hunter)

Es un trastorno ligado al cromosoma X que presenta las siguientes manifestaciones:

• Talla baja.
• Displasia ósea.
• Engrosamiento de válvulas cardiacas.
• Síndrome del túnel carpiano.
• Retraso mental (RM).
• Hepatomegalia.
• Hirsutismo.
• Facies tosca (labios gruesos, boca abierta, puente nasal aplanado).

Otros Trastornos Ligados a X

• Hemofilia.
• Inmunodeficiencia severa combinada (“niño burbuja”).
• Metabólicas: Síndrome de Lesch-Nyhan, Hiperamonemia ligada a X, Adrenoleucodistrofia.

Herencia Dominante Ligada a X

Características:

• Afecta tanto a hombres como a mujeres (mayor frecuencia en mujeres).
• Las mujeres se encuentran habitualmente menos afectadas que los hombres.
• Las mujeres afectadas transmiten el trastorno a hombres y mujeres.
• Los hombres solo lo transmiten a sus hijas mujeres.
• Riesgos genéticos: Similar al de trastornos autosómicos dominantes.

Síndrome de Rett

Es un trastorno neurodegenerativo infantil, caracterizado por una evolución normal inicial seguida de un cuadro clínico característico. Ocurre solo en niñas y mujeres; la mayoría de los casos son esporádicos y está determinado genéticamente.

• Gen: MECP2 (Xq28).
• Función: Codifica la proteína MeCP2, que tiene la función de silenciar otros genes, actuando de forma sincronizada para regular el desarrollo del cerebro.

Herencia Ligada al Cromosoma Y

Características:

• Un varón afectado transmite el trastorno a todos sus hijos varones, pero a ninguna de sus hijas.
• Enfermedades asociadas: Infertilidad asociada al cromosoma Y (Azoospermia/Oligoesperma), ausencia o desarrollo anormal testicular, Retinitis pigmentosa.

Mecanismos de Herencia No Clásicos

Mutaciones Inestables con Expansión de Tripletas

Se caracterizan por repeticiones de tripletas (tres nucleótidos, ej: CAG-CAG-CAG) que se encuentran en diferentes partes del genoma. La patología surge de la inestabilidad de estas repeticiones y su expansión más allá del rango normal de copias.

Enfermedad de Huntington

Es una enfermedad neurodegenerativa con herencia autosómica dominante (AD) que provoca la destrucción de los ganglios basales. Se manifiesta típicamente entre los 30 y 50 años de edad con síntomas:

• Cognitivos.
• Psiquiátricos.
• Motores.

Mosaico

Un individuo que procede de un único óvulo fecundado, pero en el que la aparición de una mutación después de la fecundación da lugar a células con dos o más genotipos diferentes.

Herencia Mitocondrial

El ADN mitocondrial (ADNm) es de doble cadena circular y codifica para 13 subunidades de la cadena respiratoria, además de otras proteínas mitocondriales. Para su replicación requiere factores codificados por el núcleo. El ADNm es más vulnerable a las mutaciones.

Desórdenes Mitocondriales

Son un grupo común de desórdenes neurometabólicos causados por la falla en la fosforilación oxidativa debido a la disfunción en la cadena respiratoria y la síntesis de ATP.

Órganos más afectados (por alta demanda de energía):

• Músculo y Sistema Nervioso Central (SNC): Encefalomiopatía mitocondrial.
• Sistema ocular.

Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (LHON)

Enfermedad neurodegenerativa que inicia con pérdida bilateral y no dolorosa de la visión.

Disomía Uniparental (DUP)

Ocurre cuando un individuo recibe las dos copias de un cromosoma de un mismo padre, sin heredar información del otro progenitor.

Tipos de Disomía Uniparental

• Isodisomía: Ambas copias del mismo cromosoma son idénticas.
• Heterodisomía: Ambas copias son diferentes.

Mecanismos de Origen

La DUP puede surgir por tres mecanismos principales:

1. Pérdida de cromosoma en cigoto trisómico (corrección de una trisomía).
2. Corrección de una monosomía.
3. Complementación gamética.

Corrección de Trisomía (Rescate)

El rescate consiste en eliminar uno de los tres cromosomas que tiene el cigoto. Si el proceso es al azar y se elimina el cromosoma 15 que traía el padre, el cigoto resultante queda con dos cromosomas 15 maternos (Disomía Uniparental).

Complementación Gamética

Se produce por la no disyunción simultánea del cromosoma involucrado en ambos gametos (óvulo y espermatozoide).