Introducción a la Capa Húmeda y Cinética de Disolución

La capa húmeda es un modelo desarrollado en el ámbito de la mecánica de fluidos para explicar la circulación de un fluido en movimiento en la proximidad de una superficie y su influencia en el transporte de momento, de calor y de masa.

Velocidad de Disolución

La velocidad de disolución va a influir directamente en la velocidad de absorción: cuanto más rápido se disuelva el fármaco, más rápido ejercerá su efecto biológico. Este proceso depende de la vía de administración (por ejemplo, del flujo gástrico). Dependiendo del objetivo terapéutico que busquemos con el medicamento en desarrollo, nos interesará que dicha velocidad sea mayor o menor.

Matemáticamente, la fórmula se expresa como un diferencial de la masa respecto al tiempo ($dm/dt$), el cual depende de parámetros condicionantes como el gradiente de concentración, la naturaleza de los fluidos biológicos y el espesor de las capas de difusión.

Solubilidad y el Modelo de Henderson (pH y Bases Débiles)

La curva de Henderson describe cómo varía la solubilidad, aunque en la práctica no asciende ilimitadamente como sugiere el modelo teórico simplificado. Se observan los siguientes comportamientos:

• A pH < pKa: La solubilidad es independiente del pH.
• A medida que aumenta el pH: El sólido (ácido débil en estado sólido) se va solubilizando de manera lineal.
• Formación de sales: Si introducimos una base para formar una sal (como una sal sódica), la concentración del anión ($A^-$) se encuentra con los iones sodio, facilitando la solubilización hasta un límite crítico.

El Punto de pKa de Gibbs

Este punto, conocido como pKa de Gibbs, es el valor de pH en el que ya no se solubiliza más el principio activo, limitando tanto a la sal como al principio activo sin formar sal. En este punto, la concentración de la forma ionizada y no ionizada es constante. Se establece un equilibrio entre dos fases: la fase acuosa ionizada y el precipitado sólido.

Modelos Matemáticos de Disolución

Modelo de Noyes-Whitney

A través del estudio de la velocidad de disolución de cilindros de ácidos benzoicos y cloruros de plomo, se determinó la ecuación:
dCb / dt = k_nh * (Cs – Cb)

• dCb/dt: Representa una cinética de orden 1.
• Cs: Solubilidad del fármaco.
• Cb: Concentración en la capa del disolvente que rodea la partícula.

Esta ecuación describe la velocidad del proceso de disolución de una sustancia en un medio líquido.

Modelo de Levich

El modelo se define por la ecuación J = Co * k, donde el coeficiente de transferencia de materia (k) se calcula como:
k = 0,62 * D^(2/3) * ω^(1/2) * ν^(-1/6)

Donde:

• k: Coeficiente de transferencia de materia.
• D: Coeficiente de difusión ($cm^2/s$).
• ω: Velocidad angular ($rad/s$).
• ν: Viscosidad cinemática ($cm^2/s$).
• J: Velocidad intrínseca de disolución.
• Co: Solubilidad intrínseca ($mg/ml$).

La velocidad intrínseca de disolución se define como la masa de soluto disuelto por unidad de tiempo y unidad de superficie en condiciones normalizadas. Se concluye que a mayor velocidad de giro, mayor será la velocidad intrínseca del fármaco.

Influencia del pH en la Solubilidad de Fármacos

Considerando un fármaco con un pKa de 9: al ser un fármaco básico, interesa desplazarse hacia una zona de pH ácido para aumentar su solubilidad. La relación viene dada por:
CT = C0 * (1 + 10^(pKa – pH))
Por lo tanto, para obtener una alta solubilidad total (CT), se requiere un pH bajo.

Cálculo de Ionización (Ejemplo pKa 3)

Para un ácido débil con pKa = 3 en un entorno de pH 8, el equilibrio se desplaza hacia la forma ionizada. Tras reordenar la ecuación de Henderson-Hasselbalch:
-pKa + pH = log [A-] / [AH]
-3 + 8 = 5 = log [A-] / [AH]
Esto implica que [A-] = [AH] * 10^5, indicando que la forma ionizada predomina ampliamente.

Solubilidad Cristalina y Teoría de Van’t Hoff

Si un medicamento no se disuelve en los fluidos fisiológicos, carece de utilidad clínica. La Teoría de Van’t Hoff para disoluciones ideales establece que las propiedades de solubilidad dependen exclusivamente de las propiedades del cristal y de la temperatura de fusión.

Estabilidad en Estado Sólido: Ecuación de Prout-Tompkins

La degradación de fármacos en estado sólido mediante este mecanismo ocurre en tres etapas:

1. Nucleación: Formación de núcleos en irregularidades o defectos de la estructura cristalina donde hay mayor movilidad.
2. Aceleración: Los núcleos crecen siguiendo trayectorias determinadas por la estructura.
3. Finalización: Por solapamiento de núcleos, equilibrio o degradación total de la muestra.

La ecuación de Prout-Tompkins se expresa como:
dn/dt = (k1 * α – k2 * α) * N
Donde k1 es la constante de formación y k2 la de degradación. La forma integrada es:
ln(α / (1 – α)) = kf * (t – t50)
Donde t50 es el tiempo necesario para que la fracción degradada (α) sea igual a 0,5.

Reglas de Burger para Polimorfismo

Estas reglas permiten diferenciar sistemas enantiotrópicos y monotrópicos:

• Regla de la entalpía de transición: Si ΔHt > 0, el sistema es enantiotrópico; si ΔHt < 0, es monotrópico.
• Regla de fusión: Si una alta temperatura de fusión (Tf) se asocia a una baja entalpía de fusión (ΔHf), el sistema es enantiotrópico. Si alta Tf se asocia a alta ΔHf, es monotrópico.
• Regla de densidad: A 0°K, la forma con menor densidad es la metaestable.
• Regla del espectro: La forma metaestable a 0°K presenta una banda de absorción a un número de onda superior.

Las dos primeras reglas se basan en factores termodinámicos, mientras que las dos últimas indican si el polimorfo es estable o metaestable. Para asegurar la validez del análisis, los resultados de las reglas deben ser consistentes entre sí.

Finalmente, el pKa de Gibbs (mencionado anteriormente como pH de saturación) se sitúa frecuentemente en valores específicos (ej. pKa Gibbs = 5) donde la solubilidad se estabiliza.