Activación del Complemento

Se conocen tres vías mediante las cuales se puede activar el complemento, de las cuales dos se encuadran dentro de la respuesta innata inducida y una en la respuesta adaptativa.

1. Vía Clásica

La activación se inicia cuando los patógenos son opsonizados por anticuerpos (IgM o IgG) (respuesta adaptativa). Se inicia cuando y donde se produce la unión Ag-Ac, siendo un mecanismo efector de la inmunidad adquirida humoral. Solamente los anticuerpos IgM e IgG son capaces de activarla.

2. Vía Alternativa

Es filogenéticamente anterior a la vía clásica. La activación tiene lugar de manera espontánea al unirse a la superficie de diversos microorganismos en etapas tempranas de infección (respuesta innata).

3. Vía de las Proteínas de Fase Aguda

Presenta la misma secuencia de activación que la vía clásica, aunque se inicia por mecanismos diferentes, como lectinas o la proteína C reactiva (PCR) (respuesta innata inducida).

Proceso de Activación

El proceso de activación es un proceso de amplificación por el que cada una de las moléculas, inicialmente inactivas en forma de proenzimas, son activadas por proteólisis. Estas, a su vez, activan al siguiente componente y así sucesivamente. El carácter amplificador del proceso se debe a que las moléculas activadas en un paso pueden activar a muchas moléculas en el paso siguiente. La escisión de los componentes da lugar a dos fragmentos: uno grande, denominado en general como fragmento “b”, y otro pequeño, conocido como fragmento “a”, excepto el componente C2, en el que el fragmento grande es el C2a y el pequeño C2b.

Secuencia de Activación del Complemento

Por orden de descubrimiento (no de actuación):

• Componente C1: Está formado por una molécula de C1q y le acompañan dos moléculas C1s y C1r. La fracción C1s tiene actividad catalítica o proteolítica. Este complejo está estabilizado por iones Ca²⁺.
• Unión del Componente C1: La vía clásica se pone en marcha cuando C1q se une al fragmento Fc de anticuerpos IgG (o IgM) que hayan interactuado previamente con un antígeno polivalente.
• Activación de C4 y C2: Una vez activado el C1s, este activa a los componentes C4 y C2.

Componentes Clave

C4: Es un heterotrímero (α, β, γ) que es escindido por C1s en dos fragmentos, C4b y C4a. La mayoría de las moléculas C4b reaccionan con el agua formando un intermediario de vida muy corta C4bi, pero otras forman enlaces covalentes con la superficie celular.

C2: Se une al fragmento C4b sobre las superficies celulares en presencia de Mg²⁺. Así unido, es asequible a la fracción C1s que escinde el C2 en dos fragmentos C2a y C2b.

C3: Es el más abundante de todos los componentes del complemento. Por la acción de la convertasa formada en la fase anterior, se escinde en dos fragmentos: uno pequeño de C3a y otro más grande, C3b.

Fase Lítica de la Vía Clásica

Durante esta fase se forma el denominado “Complejo de Ataque a la Membrana” (CAM), que culminará con la lisis celular. El C5, tras sufrir el ataque proteolítico de la C5 convertasa, desprende un pequeño fragmento de 11 kD (C5a) y otro mayor (C5b) que se une a C6, formando un complejo estable C5b6 que fija, a su vez, a C7.

Vía de las Proteínas de Fase Aguda o Lectinas

Estas son proteínas que, en situaciones de infección, son secretadas por el hígado bajo la acción de ciertas citoquinas secretadas por macrófagos y neutrófilos. Su importancia radica en que mimetizan ciertas moléculas inmunitarias, como anticuerpos, pero a diferencia de estos, poseen amplia especificidad por las moléculas patógenas.

• Proteína C Reactiva (PCR): Es una proteína pentamérica capaz de unirse a los lipopolisacáridos de ciertas paredes bacterianas y activar la cascada del complemento.
• Lectina Fijadora de Manano (MBL): Se une a residuos hidrocarbonatos y provoca un cambio conformacional que activa serin proteasas asociadas, llevando a la actuación sobre los fragmentos C4 y C2.

De este modo, en un par de días, la respuesta de fase aguda proporciona al hospedador dos proteínas que actúan con propiedades funcionales de anticuerpos, pero que tienen un rango de fijación mucho más amplio.