Función de las caspasas

Las caspasas son enzimas proteasas de cisteína que actúan como los principales ejecutores de la apoptosis, la muerte celular programada. Se encuentran normalmente en forma inactiva como pro-caspasas y se activan solo cuando la célula recibe señales apoptóticas, evitando así una destrucción accidental.

Su función esencial es desmantelar la célula de manera ordenada y controlada, fragmentando proteínas estructurales y regulatorias, lo que permite la formación de cuerpos apoptóticos que luego son eliminados por fagocitos. Además, cumplen un rol inmunosilente, ya que escinden moléculas proinflamatorias como la citocina IL-33 y bloquean vías de señalización antiviral al cortar proteínas clave como cGAS, MAVS e IRF3, asegurando que la apoptosis no despierte una respuesta inmune innecesaria.

En este proceso, las caspasas iniciadoras, como la caspasa-9, activan a las caspasas efectoras, principalmente la 3 y la 7, que llevan a cabo la demolición celular. Sin embargo, bajo condiciones de actividad subletal, como en el fenómeno de minority MOMP, las caspasas pueden favorecer daño genómico y transformación tumoral, mostrando un “lado oscuro” en la oncogénesis.

Tipos de muerte celular

• Necroptosis: Es una muerte regulada pero inflamatoria, independiente de caspasas, que ocurre cuando se activa el complejo necrosoma (RIPK1, RIPK3 y MLKL), provocando la ruptura de la membrana plasmática y liberación de DAMPs; aquí las mitocondrias no son esenciales, aunque sus ROS pueden potenciar el proceso.
• Piroptosis: Es una muerte inflamatoria asociada a infecciones, dependiente de inflamasomas y de la activación de caspasa-1 (o caspasa-4/11 en la vía no canónica), que activa gasdermina D para formar poros en la membrana y liberar IL-1β, IL-18 y mtDNA, priorizando una respuesta inflamatoria aguda sobre la antiviral.
• Minority MOMP: Ocurre bajo estrés apoptótico subletal, donde solo algunas mitocondrias sufren permeabilización; en este contexto, la actividad de caspasas es insuficiente para bloquear la inflamación, lo que genera daño genómico, secreción de citocinas y potencial transformación tumoral.

El fenómeno de Minority MOMP

El fenómeno de Minority MOMP corresponde a una forma particular de permeabilización mitocondrial que ocurre bajo condiciones de estrés apoptótico subletal, es decir, cuando la señal de apoptosis no es lo suficientemente intensa para afectar a todas las mitocondrias de la célula. Este proceso se produce porque las mitocondrias disfuncionales bloquean la retrotranslocación de la proteína BAX, acumulándola en su membrana y volviéndose más susceptibles a la permeabilización.

Las consecuencias de minority MOMP son relevantes: al no existir una activación completa de caspasas, estas enzimas actúan de manera subletal, generando daño en el ADN a través de DNasas activadas por caspasas y EndoG, lo que provoca inestabilidad genómica, transformación celular y mayor tumorigenicidad. Además, la actividad insuficiente de caspasas no logra bloquear las vías inflamatorias, permitiendo la secreción de citocinas proinflamatorias y la producción de interferones tipo I, mediada por la liberación de dsRNA mitocondrial y su reconocimiento por sensores como RIG-I y MAVS.

Proteínas BAX y BAK

Las proteínas BAX y BAK son miembros proapoptóticos de la familia BCL-2 y actúan como los ejecutores moleculares de la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP). En condiciones normales, BAX se encuentra en el citosol en estado inactivo y BAK está anclado en la membrana mitocondrial externa, ambos regulados por proteínas antiapoptóticas como BCL-2 y BCL-XL.

Cuando la célula recibe señales de estrés o daño, proteínas “BH3-only” como BID, PUMA o NOXA liberan a BAX y BAK de esa inhibición, provocando un cambio conformacional. BAX se transloca a la membrana mitocondrial y junto con BAK se oligomerizan, formando grandes poros en la membrana externa. Estos poros permiten la salida de factores mitocondriales como el citocromo c, que activa el apoptosoma y la cascada de caspasas, desencadenando apoptosis. Además, a través de estos poros también pueden liberarse DAMPs mitocondriales como ADN mitocondrial o dsRNA, que activan vías inflamatorias como cGAS-STING, TLR9 o RIG-I/MAVS.

Vías de inmunización celular

La ubiquitinación y la exposición de glicanos son dos vías de respuesta que muestran cómo la célula trata a una mitocondria dañada de manera similar a una bacteria invasora:

• Ubiquitinación: La célula marca proteínas mitocondriales con cadenas de ubiquitina, activando señales inflamatorias y mecanismos de eliminación.
• Exposición de glicanos: La presencia de glicanos en la superficie recluta galectinas y otras proteínas que desencadenan defensas inmunes, llegando incluso a activar procesos inflamatorios intensos como la piroptosis.

Conclusiones y potencial terapéutico

Las mitocondrias no solo cumplen funciones esenciales en el metabolismo, sino que juegan un papel clave en la regulación de la inflamación durante la muerte celular. La permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP) es el punto crítico que define si la muerte será inmunosilente o inmunogénica.

En oncología, inducir una muerte celular inmunogénica dependiente de MOMP podría ser beneficioso, ya que potencia la respuesta inmune antitumoral. Aprovechar esta inflamación podría aumentar la inmunogenicidad de la muerte celular y abrir nuevas posibilidades terapéuticas, transformando un proceso biológico en una estrategia contra el cáncer.