Metabolismo de Cuerpos Cetónicos (Cetogénesis)

La cetogénesis tiene lugar cuando se restringe la glucosa de la dieta. El Acetil-CoA que debería entrar en el Ciclo de Krebs (CK) no lo hace porque las células no disponen de glucosa. El oxalacetato (OAA) del CK se desvía para realizar la síntesis de glucosa (gluconeogénesis). Debido a esta desviación, entra muy poco Acetil-CoA al CK, lo que provoca su acumulación. Esta acumulación da lugar a la formación de cuerpos cetónicos, que son tres:

• Acetona: Se produce en menor cantidad y se exhala.
• Acetoacetato
• D-β-Hidroxibutirato

El Acetoacetato y el D-β-Hidroxibutirato sirven como moléculas de combustible en tejidos extrahepáticos a través de la oxidación a Acetil-CoA y su posterior entrada en el CK. Son transportados por la sangre a tejidos diferentes al hígado, donde se convierten en Acetil-CoA y siguen el CK, proporcionando gran parte de la energía necesaria para tejidos como el músculo esquelético, el músculo cardíaco y la corteza suprarrenal. Incluso el cerebro puede adaptarse a consumirlos en condiciones de inanición (carencia de glucosa).

Producción y Exportación de Cuerpos Cetónicos

La producción y exportación de cuerpos cetónicos desde el hígado hasta los tejidos extrahepáticos permite la oxidación continuada de ácidos grasos en el hígado cuando el Acetil-CoA no está siendo oxidado en el CK.

Ruta de Formación en el Hígado

El primer paso de la formación de acetoacetato (producto final) en el hígado es la condensación enzimática de dos moléculas de Acetil-CoA, catalizada por la Tiolasa; esta reacción es la inversa del último paso de la β-oxidación. A continuación, el Acetoacetil-CoA se condensa con Acetil-CoA para dar β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMH-CoA), que se rompe formando Acetoacetato libre y Acetil-CoA.

El acetoacetato es reducido reversiblemente a D-β-Hidroxibutirato por acción de la enzima mitocondrial D-β-Hidroxibutirato Deshidrogenasa (DH) (que es específica para el estereoisómero D).

Formación de Acetona

En las personas sanas, la acetona se forma en pequeñas cantidades a partir del acetoacetato, que es fácilmente descarboxilado, ya sea espontáneamente o por acción de la acetoacetato descarboxilasa.

Cetoacidosis en Diabéticos

Los diabéticos no sometidos a tratamiento producen grandes cantidades de acetoacetato y, por ello, su sangre contiene cantidades significativas de acetona, que es tóxica. La acetona es volátil y confiere un olor característico al aliento, lo que a veces es de utilidad en el diagnóstico de la diabetes.

Utilización de Cuerpos Cetónicos en Tejidos Extrahepáticos

En los tejidos extrahepáticos, el D-β-Hidroxibutirato se oxida a acetoacetato por acción de la D-β-Hidroxibutirato DH. El acetoacetato se activa formando su éster de coenzima A por transferencia del CoA del succinil-CoA, un intermediario del CK, en una reacción catalizada por la β-cetoacil-CoA transferasa, también llamada Tioforasa.

El hígado es, por tanto, un productor de cuerpos cetónicos para los demás tejidos, pero no es consumidor de los mismos, ya que carece de Tioforasa.

Función de la Cetogénesis en la Homeostasis del CoA

La producción y exportación de cuerpos cetónicos por el hígado permite la oxidación continuada de ácidos grasos con solo una oxidación mínima del Acetil-CoA. Cuando se extraen intermediarios del CK para la síntesis de glucosa por la gluconeogénesis, la oxidación de intermediarios del ciclo se hace más lenta y también la oxidación del Acetil-CoA. Además, el hígado solo contiene una cantidad limitada de coenzima A (CoA) y, cuando la mayor parte está ligada en forma de Acetil-CoA, la β-oxidación se ralentiza por falta de coenzima libre. La producción y exportación de cuerpos cetónicos libera coenzima A, lo que permite la oxidación continuada de ácidos grasos.

Sobreproducción de Cuerpos Cetónicos: Diabetes e Inanición

Durante la diabetes y en situaciones de inanición (donde no es posible disponer de glucosa) se da una sobreproducción de cuerpos cetónicos.

• Durante la inanición: La gluconeogénesis consume los intermediarios del CK, desviando el Acetil-CoA a la producción de cuerpos cetónicos, al no haber intermediarios en el CK para su oxidación.
• En la Diabetes sin tratar: Cuando el nivel de insulina es insuficiente, los tejidos extrahepáticos no pueden captar glucosa de la sangre de manera eficiente. En estas condiciones, disminuye la concentración de Malonil-CoA (el producto de partida para la síntesis de ácidos grasos), desaparece la inhibición de la Carnitina Aciltransferasa I y los ácidos grasos entran en la mitocondria para ser degradados a Acetil-CoA. Este Acetil-CoA no puede pasar a través del CK, ya que los intermediarios del ciclo han sido eliminados para su uso como sustratos en la gluconeogénesis.

La acumulación resultante de Acetil-CoA acelera la producción de cuerpos cetónicos hasta superar la capacidad de los tejidos extrahepáticos para oxidarlos. El aumento en los niveles sanguíneos de acetoacetato y de D-β-Hidroxibutirato hace descender el pH sanguíneo, causando acidosis (una acidosis extrema puede conducir a coma o a la muerte). Los cuerpos cetónicos en la sangre y orina de diabéticos sin tratar pueden llegar a alcanzar niveles extraordinarios (Cetosis).

Los individuos sujetos a dietas muy bajas en calorías (hipocalóricas), que utilizan las grasas del tejido adiposo como fuente principal de energía, también tienen niveles superiores de cuerpos cetónicos en sangre y orina. Estas concentraciones deben controlarse para evitar la acidosis y cetosis (cetoacidosis).

Resumen de la Función Hepática en la Cetogénesis

1. El hígado genera cuerpos cetónicos que serán utilizados en otros tejidos. Esto permite la oxidación continuada de los ácidos grasos con solo una oxidación mínima del Acetil-CoA.
2. Cuando se extraen intermediarios del CK para la síntesis de glucosa (gluconeogénesis), se enlentece el ciclo y con ello la oxidación del Acetil-CoA.
3. El hígado tiene una cantidad limitada de CoA y, cuando la mayoría está en forma de Acetil-CoA, la β-oxidación se ralentiza por falta de CoA libre.
4. La síntesis de cuerpos cetónicos libera CoA, permitiendo la oxidación continuada de ácidos grasos.

Metabolismo de Lípidos Complejos

Síntesis de Triacilglicéridos (TAGs)

1. Síntesis de Glicerol-3-Fosfato

   Para su síntesis, que es la base de la síntesis de triglicéridos y esfingolípidos, hay dos vías:

   • Vía Citosólica: Desde la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) producida en la glucólisis, por medio de la enzima Glicerol-3-Fosfato Deshidrogenasa (ligada al NAD), se reduce a Glicerol-3-Fosfato.
   • Vía de la Glicerol Quinasa: El glicerol, obtenido de la degradación de otros triglicéridos o por síntesis propia, es fosforilado por la acción de la Glicerol Quinasa, gastando un ATP (ocurre en hígado y riñón).

2. Síntesis de Ácido Fosfatídico

   Para su síntesis, es necesario disponer de Glicerol-3-Fosfato y dos Acil-CoA, formados a partir de ácidos grasos por la Acil-CoA Sintetasa. El Glicerol-3-Fosfato sufre dos esterificaciones en sus grupos hidroxilo libres por acción de la acil-transferasa. El Ácido Fosfatídico (diacilglicerol-fosfato) es la base común en la síntesis de triacilgliceroles y de glicerofosfolípidos. Por eso se encuentra en cantidades muy pequeñas en la célula, ya que continuamente se está convirtiendo en otras sustancias.

3. Síntesis de Triacilglicéridos

   Una vez que tenemos Ácido Fosfatídico, este sufre una hidrólisis por la Ácido Fosfatídico Fosfatasa, que lo convierte en 1,2-diacilglicerol y libera un fosfórico. Seguidamente, una acil-transferasa esterifica el OH libre con un Acil-CoA y el diglicérido se transforma en triacilglicerol.

   Esta vía es regulada por la Insulina, ya que propicia la transformación de glucosa y aminoácidos (aa) en Acetil-CoA y la de Acetil-CoA en ácidos grasos, que luego formarán los triglicéridos.

El Ciclo del Triacilglicerol (Ciclo Inútil)

Un factor adicional en el equilibrio entre biosíntesis y degradación de triglicéridos es que aproximadamente el 75% de los ácidos grasos liberados por lipólisis se reesterifican durante la lipogénesis en lugar de ser utilizados como combustible. Esto se produce en un transporte de los ácidos grasos entre el hígado y el tejido adiposo llamado Ciclo del Triacilglicerol.

Parte de los ácidos grasos liberados por lipólisis en el tejido adiposo pasan a la sangre, mientras que el resto se utilizan para la resíntesis de triacilglicerol. Parte de los ácidos grasos liberados en la sangre son utilizados como combustible (por ejemplo, por los músculos), y el resto son captados por el hígado para la síntesis de triacilgliceroles. Estos son transportados de nuevo a la sangre, donde pasan al tejido adiposo solo ácidos grasos libres, ya que han sido liberados por la lipoproteína lipasa extracelular. Una vez en el tejido adiposo se esterifican y vuelven a empezar el ciclo. A este ciclo se le llama Ciclo Inútil, pues parece no servir para nada.

Gliceroneogénesis

Es el proceso por el cual se sintetiza el Glicerol-3-Fosfato a partir del Piruvato. Es una vía similar a la gluconeogénesis, pero que al llegar a la dihidroxiacetona fosfato la transforma en Glicerol-3-Fosfato por la acción de la enzima Glicerol-3-Fosfato Deshidrogenasa. Esta vía está regulada hormonalmente por glucocorticoides, los cuales la inhiben en el tejido adiposo y la propician en el hígado. Por otra parte, en los adipocitos se ve potenciada por las tiazolidinedionas.

Síntesis de Glicerofosfolípidos

La síntesis sucede por la unión de diacilglicerol y una cabeza polar, unidos entre sí por un enlace fosfodiéster. Hay dos estrategias posibles en las cuales uno de los dos componentes es activado primero, en su grupo hidroxilo, por un nucleótido de CDP (Citidina Difosfato). Seguidamente, el CMP (Citidina Monofosfato) es desplazado mediante un ataque nucleofílico por el grupo hidroxilo del otro ligando. Las dos estrategias se diferencian en qué ligando es activado: el diacilglicerol o la cabeza polar.

Tipos de Glicerofosfolípidos y Funciones Clave

Cardiolipina

Tiene como cabeza polar otro glicerol unido a un ácido fosfatídico. Es importante en la membrana mitocondrial y abundante en el tejido cardíaco, donde fue descubierta. En el ser humano, la mayor parte tiene cuatro ácidos linoleicos esterificados. Es necesaria para la función de diferentes enzimas, incluyendo enzimas de la cadena respiratoria. La cardiolipina participa en la esteroideogénesis, la apoptosis y la regulación de la expresión genética. Además, las pequeñas cantidades encontradas en las lipoproteínas plasmáticas tienen función anticoagulante. El Síndrome de Barth (cardiomiopatía infantil) está asociado con un déficit de tafazzin, una aciltransferasa de fosfolípidos que participa en la remodelación de cardiolipina. Los niños con esta enfermedad, ligada al cromosoma X, tienen cantidades disminuidas de tetralinoleil cardiolipina, y esto se traduce en una reducción de la eficiencia de la cadena respiratoria en el músculo cardíaco (su precursor es el Fosfatidilglicerol).

Fosfatidilserina

Se genera en el cerebro y está localizada en la superficie interna de la membrana celular. Es fundamental en la integridad y fluidez de la membrana y mejora el transporte de iones. Es un cofactor requerido por la proteína-quinasa-C y otras enzimas. Tiene un importante papel en el sistema de señales intracelular. Estimula la liberación de neurotransmisores como la acetilcolina y la dopamina y aumenta los sitios receptores de neurotransmisores en el cerebro. Participa también en la coagulación, la apoptosis y el depósito de minerales en los huesos. Está relacionada con el Alzheimer, Parkinson y Depresión.

Fosfatidiletanolamina (Cefalina)

Es el segundo fosfolípido más abundante en los animales. Clave en la estabilización de la estructura de proteínas.

Fosfatidilglicerol

Se encuentra en las mitocondrias. Es el segundo fosfolípido más abundante en el surfactante pulmonar y es precursor de la cardiolipina.

Fosfatidilcolina

Es el fosfolípido más abundante en los animales y de las lipoproteínas plasmáticas, y fundamental en la formación de membranas. Papel importante en la bilis, donde solubiliza el colesterol. Actúa como dador de ácido araquidónico para la síntesis de eicosanoides. En el tejido nervioso, está en concentraciones elevadas en la materia gris y la fuente de colina para su síntesis es exógena. Es un tensoactivo pulmonar.

Síntesis de Esfingolípidos

1. Síntesis de Esfinganina

   Se sintetiza la Esfinganina, una amina de 18 carbonos, a partir de Palmitil-CoA, el cual, mediante la incorporación de serina y la salida de un CO₂ y un SH-CoA, da lugar a la β-Cetoesfinganina. Tras una reducción con NADPH+H⁺, se obtiene la Esfinganina.

2. Formación de N-Acilesfinganina

   Entra un ácido graso activado que se une por enlace amida y se forma la N-Acilesfinganina.

3. Formación de N-Acilesfingosina

   Por la acción de la oxidasa de función mixta se desatura la porción de esfinganina y se forma la N-Acilesfingosina.

4. Unión de la Cabeza Polar

   Se une la cabeza polar y se forma un esfingolípido, como la Esfingomielina (se une la cabeza polar de fosfocolina a través de la fosfatidilcolina, que sale como diacilglicerol) o los Glucolípidos (los azúcares entran en su forma activada con un nucleótido, UDP).