Metabolismo de la Bilirrubina: Fisiología, Fisiopatología e Ictericia

Las porfirinas son compuestos cíclicos formados por la unión de cuatro anillos pirrólicos enlazados por puentes metenilo (-HC=). Un ejemplo es el hemo, que se encuentra conjugado a proteínas formando las hemoproteínas.

Hemoproteínas Relevantes

• Hemoglobina
• Mioglobina
• Citocromos
• Catalasa

Catabolismo del Hemo

El hierro del grupo hemo se incorpora a la fuente común de hierro para ser reutilizado. Sin embargo, la porción porfirínica es degradada y eliminada. Al envejecer, los sistemas metabólicos de los hematíes se vuelven menos activos y más frágiles; en este momento, la célula se rompe al pasar a través de un punto estrecho de la circulación, lo que ocurre principalmente en el bazo. La hemoglobina liberada es fagocitada casi de inmediato por los macrófagos en diversas partes del organismo, especialmente en las células de Kupffer hepáticas, en el bazo y en la médula ósea.

La hemooxigenasa actúa sobre la hemoglobina, formando cantidades equimolares de monóxido de carbono, hierro y biliverdina. El hierro resultante es liberado a la sangre y transportado por la transferrina a la médula ósea para la formación de nueva hemoglobina y la producción de nuevos hematíes, o al hígado y otros tejidos para almacenarlo unido a ferritina.

La biliverdina, producto del catabolismo del hemo, es convertida en bilirrubina no conjugada por acción de la enzima biliverdina reductasa.

Metabolismo de la Bilirrubina

La transformación de los anillos pirrólicos del grupo hemo en bilirrubina implica una serie de transformaciones bioquímicas esenciales para su excreción. Aproximadamente el 80% de la bilirrubina proviene de la destrucción diaria de los eritrocitos. Una vez sintetizada, la bilirrubina debe ser excretada, proceso que involucra varios pasos:

1. Transporte de la Bilirrubina

   La bilirrubina, también denominada bilirrubina no conjugada o indirecta, circula en el plasma unida a la albúmina. En condiciones normales, no atraviesa la barrera hematoencefálica. Puede aparecer bilirrubina no conjugada libre (no unida a la albúmina) en situaciones donde la cantidad de bilirrubina supera la capacidad de unión de la albúmina. Esto puede ocurrir por niveles muy altos de bilirrubina, hipoalbuminemia o la presencia de sustancias y factores que desplazan o debilitan su unión a la albúmina. La presencia de bilirrubina no conjugada libre es siempre anormal y puede llevar al paso al sistema nervioso central (SNC) y daño cerebral.

2. Captación de la Bilirrubina por los Hepatocitos

   La bilirrubina circulante es captada por receptores específicos del hepatocito. Una vez en la célula hepática, la bilirrubina se une a proteínas intracelulares para ser transportada al retículo endoplasmático.

3. Conjugación de la Bilirrubina en el Retículo Endoplasmático Liso (REL)

   Este proceso aumenta la polaridad de la bilirrubina. Principalmente, se conjuga con ácido glucurónico, formándose monoglucurónido de bilirrubina por acción de la enzima UDP-glucuroniltransferasa. En menor proporción, también se forma sulfato de bilirrubina. Se obtiene así la llamada bilirrubina conjugada o directa, que se caracteriza por ser soluble en agua y no difundir a través de las membranas celulares. La actividad de la UDP-glucuroniltransferasa es más baja durante los primeros días de vida.

4. Excreción y Reabsorción de la Bilirrubina

   La bilirrubina conjugada es transportada activamente desde los hepatocitos hacia los canalículos biliares, desde los canalículos a la vesícula biliar y, posteriormente, al intestino delgado. Allí, por acción de las bacterias intestinales, se transforma en urobilinógeno y se elimina por las heces como estercobilinógeno. Una parte de la bilirrubina conjugada que llega al duodeno es reabsorbida en la mucosa intestinal. A través de la circulación enterohepática, la mayor parte (aproximadamente el 90%) regresa al hígado para reiniciar el circuito hacia el intestino. El 10% restante se excreta por la orina, ya que llega al riñón a través de la circulación general y se filtra en el glomérulo renal.

   En el neonato, debido a la ausencia de una flora bacteriana normal en los primeros días de vida, la materia fecal carece de coloración. La bilirrubina es desconjugada por medio de la enzima β-glucuronidasa de la pared intestinal. El producto final de esta desconjugación es bilirrubina no conjugada, que es reabsorbida en el intestino y unida a la albúmina. Es llevada a través de la circulación enterohepática hacia el hígado para su nueva captación y conjugación. A medida que se desarrolla la flora bacteriana, se incrementa la formación de los urobilinógenos fecales.

Alteraciones del Metabolismo de la Bilirrubina: Hiperbilirrubinemia e Ictericia

Los niveles normales de bilirrubina en adultos y niños mayores son inferiores a 1 mg/dl. Cuando la concentración de bilirrubina en sangre supera este valor, se diagnostica hiperbilirrubinemia. La bilirrubina se acumula en sangre y, cuando alcanza una cierta concentración, difunde a los tejidos. Este signo clínico se denomina ictericia y se manifiesta por la coloración amarillenta de la piel y las mucosas, siendo una manifestación clínica muy común.

La hiperbilirrubinemia puede originarse por una producción excesiva de bilirrubina o por una deficiencia en su excreción. En adultos, la ictericia se hace evidente con valores de bilirrubina superiores a 2 mg/dl, mientras que en recién nacidos, este umbral es de 7 mg/dl.

Clasificación de las Ictericias

El aumento de la bilirrubina sérica puede deberse a cuatro mecanismos principales: sobreproducción, disminución de la captación hepática, disminución de la conjugación o disminución de la excreción biliar. Se clasifican en:

• Ictericias Prehepáticas o Hemolíticas
• Ictericias Hepáticas o Hepatocelulares
• Ictericias Posthepáticas, Obstructivas o Colestáticas

Ictericias Prehepáticas (Hemolíticas)

La hemólisis es la causa más común del exceso de bilirrubina indirecta. También puede ocurrir si existe dificultad en la captación hepática de la bilirrubina plasmática, resultando en hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina no conjugada. Se caracteriza por un aumento en la producción de bilirrubina debido a la destrucción excesiva de eritrocitos. Predomina la bilirrubina indirecta o no conjugada y las pruebas de función hepática suelen ser normales. En estos casos, existe un aumento de la bilirrubina en sangre a expensas de su forma no conjugada y no hay coluria. Sin embargo, se observa una coloración oscura de las heces fecales debido al acúmulo de estercobilinógeno.

Las causas más frecuentes de ictericia prehepática son:

• Hemólisis por reacción transfusional
• Trastornos hereditarios de los glóbulos rojos
• Trastornos hemolíticos
• Anemia hemolítica autoinmune

Ictericia Fisiológica Neonatal

Esta hiperbilirrubinemia resulta de una hemólisis acelerada y de un sistema hepático inmaduro para la captación, conjugación y secreción de la bilirrubina. Debido a que la bilirrubina no conjugada está elevada, esta puede penetrar la barrera hematoencefálica.

Enfermedades Asociadas a Ictericia Prehepática

• Anemia de células falciformes: Se caracteriza por la presencia de una hemoglobina de estructura anómala, que precipita en el glóbulo rojo, disminuyendo la vida media del eritrocito.
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH): La deficiencia de G6PDH produce una carencia de NADPH, esencial para mantener el estado redox en el eritrocito.

Ictericias Hepáticas (Hepatocelulares)

Se deben a fallos en la captación, conjugación o excreción de bilirrubina por parte del hígado. A este tipo de ictericias también se las denomina mixtas, ya que pueden cursar con un incremento de la bilirrubina no conjugada, de la conjugada, o de ambas, dependiendo de la alteración primaria.

Las causas de la ictericia hepática incluyen:

• Disminución de la captación de bilirrubina por el hígado
• Disminución de la conjugación de bilirrubina
• Daño hepatocelular

Existen defectos congénitos en la captación y conjugación de la bilirrubina, entre los que se incluyen:

• Síndrome de Crigler-Najjar: Afecta a recién nacidos. Se caracteriza por ictericia congénita grave debida a la ausencia hereditaria de la actividad de la bilirrubina UDP-glucuroniltransferasa en el hígado.
• Enfermedad de Gilbert: Es el más frecuente. Se caracteriza por un trastorno en la depuración hepática de la bilirrubina, debido a un defecto en su absorción por las células parenquimatosas del hígado.
• Síndrome de Dubin-Johnson: Se manifiesta en la niñez o en la edad adulta. Se debe a un defecto en la secreción hepática de la bilirrubina conjugada hacia la bilis.

Ictericias Posthepáticas (Obstructivas o Colestáticas)

Se producen por un fallo en la excreción de la bilirrubina desde el hepatocito hacia el duodeno. Es siempre patológica. Se caracteriza porque la bilis no llega al duodeno, lo que resulta en acolia (ausencia de coloración en las heces fecales) y coluria (coloración excesiva en la orina).

Las causas de la ictericia posthepática son:

• Trastornos estructurales del tracto biliar
• Colelitiasis (cálculos en la vesícula biliar): el cálculo obstruye el paso de la bilis.
• Atresia congénita de las vías biliares
• Obstrucción biliar por tumores

En la obstrucción del árbol biliar (bloqueo de los conductos hepáticos o del colédoco), el pigmento biliar pasa de la sangre al interior de los hepatocitos de forma habitual, pero al no poder ser excretado, la bilirrubina conjugada es reabsorbida hacia las venas hepáticas y los vasos linfáticos.