Obtención de Agua para Inyectables (WFI)

El agua esterilizada para preparaciones inyectables (WFI, por sus siglas en inglés) es agua para preparaciones inyectables convenientemente envasada y esterilizada. La obtención de agua para inyectables, según la Farmacopea Europea (Ph. Eur.), puede realizarse por:

• Destilación.
• Ósmosis inversa (en un paso o en varios), combinada con otras técnicas de purificación como la electrodesionización, la ultrafiltración o la nanofiltración, dependiendo del proceso productivo.

Las superficies de contacto con el agua deben ser de vidrio neutro (borosilicato), de cuarzo o de metal. La primera fracción del destilado debe rechazarse.

Según la Farmacopea Americana (USP) y la Farmacopea Japonesa (JP), la WFI puede obtenerse por destilación u ósmosis inversa. La principal novedad en la normativa europea reciente es la incorporación de la producción de agua para inyectables mediante ósmosis inversa, lo que antes solo se permitía por destilación en Europa. El principal inconveniente de este sistema de producción es que no asegura el cumplimiento de los límites microbiológicos y de endotoxinas.

Por tanto, la implementación de la ósmosis inversa implica un mayor control por parte de los fabricantes, tanto en los análisis microbiológicos como en los análisis de conductividad y de carbono orgánico total (COT) del agua para inyectables, para asegurar su correcta producción. Este mayor control del agua requiere un proceso de validación riguroso, no solo global, sino también a nivel de todas las operaciones iniciales, intermedias y finales implicadas en todo el proceso.

La Real Farmacopea Española (RFE) y la USP 24 fijan como máximo 10 unidades formadoras de colonias (UFC) de gérmenes aeróbicos viables por ml y 0,25 UI/ml de endotoxinas. Con respecto al test de COT, el límite máximo se fija en 500 ppb, mientras que la conductividad se establece como límite en 1,3 µS/cm a una temperatura de 25 °C.

Teoría de los Cosolventes en Formulación Farmacéutica

Existen varios modelos para predecir la solubilidad de los fármacos en mezclas de agua-cosolventes. El más utilizado, por su sencillez, utilidad y precisión de los resultados, es el modelo propuesto por Yalkowski y Rubino (1985), conocido como modelo log-lineal. Los fundamentos de este modelo son:

• Los cosolventes poseen grupos químicos que actúan como donantes o receptores de electrones en la formación de puentes de hidrógeno, permitiendo su miscibilidad con el agua. La región no polar del cosolvente interacciona con las moléculas de agua, reduciendo la fuerza intermolecular del agua y su capacidad de autoasociación, lo que facilita la solubilización de sustancias no polares.
• La solubilidad molar en la mezcla agua-cosolvente es igual a la combinación lineal de las solubilidades molares en los disolventes puros.
• El soluto no se altera por cambios en la composición del disolvente.

Problemas Asociados a la Pulverización de Sólidos

Los principales problemas de la pulverización son:

• La degradación debida a la energía térmica generada durante el proceso.
• Las explosiones debidas a la acumulación de cargas electrostáticas.
• La mayor susceptibilidad al ataque de agentes atmosféricos debido al aumento de la superficie específica.
• Las transiciones polimórficas debidas a la ruptura o reordenamiento de estructuras cristalinas que dan lugar a productos amorfos o a cambios polimórficos.
• El empeoramiento de las propiedades de flujo debido al incremento de la cohesividad del sólido.

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Tipos de Mezcladores en la Industria Farmacéutica

Mezcladores Estáticos con Agitación Interna

Estos mezcladores están constituidos por recipientes fijos que contienen en su interior los elementos necesarios para generar e impulsar los movimientos del material que se mezcla. Dentro de este grupo destacan:

• Mezcladores de cintas: El elemento activo está constituido por dos cintas helicoidales que giran sobre el mismo eje; una mueve el material lentamente en un sentido y la otra rápidamente en sentido contrario. El mecanismo de mezclado es convectivo.
• Mezcladores orbitales de tornillo interno: Están constituidos por recipientes troncocónicos en cuyo interior se sitúa un brazo articulado unido a un tornillo sin fin con elementos helicoidales que efectúa un movimiento de tipo planetario. Gracias a su diseño, hay una combinación de mezcla difusiva y convectiva.

Los mezcladores de doble Z y planetarios son los más utilizados, especialmente en procesos de granulación por vía húmeda. Además, la geometría de las aspas rotatorias determina que las zonas muertas para el mezclado resulten mínimas.

Inconvenientes de los Mezcladores de Cintas:

• No son adecuados para materiales friables, ya que el producto puede verse sometido a presiones elevadas entre las cintas o contra las paredes del mezclador.
• Existe la presencia de zonas muertas para el mezclado en los extremos de la cámara.

Mezcladores Móviles y sus Características

Se trata de recipientes con formas geométricas diferentes que se llenan parcialmente con el material a mezclar y que efectúan un movimiento de rotación sobre un eje horizontal. El mecanismo de mezclado es de tipo difusivo y lento, lo que puede ser un inconveniente en productos cohesivos. Para evitarlo, se utilizan aspas de agitación que favorecen la mezcla. Algunos mezcladores presentan una asimetría respecto del eje de rotación con el fin de incrementar la contribución de la mezcla convectiva.

Factores que Condicionan la Eficacia del Mezclado:

• Carga del material: Es óptima cuando los componentes ocupan aproximadamente un tercio del volumen del recipiente.
• Velocidad de rotación: A mayor velocidad, mayor es la contribución de la mezcla convectiva al proceso. Sin embargo, la velocidad óptima será menor cuanto mayor sea el tamaño del mezclador (generalmente entre 30 y 100 rpm).

Los mezcladores en «V» son, por su versatilidad, los más utilizados a escala pequeña e intermedia, mientras que los de doble cono se usan a nivel industrial.

Ventajas de los Mezcladores Móviles:

• Facilidad de carga y descarga.
• Facilidad de limpieza y mantenimiento del equipo.

Inconvenientes de los Mezcladores Móviles:

• No son adecuados para mezclas de sólidos poco cohesivos.
• Solo permiten trabajar en régimen de lotes.

Equipos de Secado en Procesos Farmacéuticos

Equipos de Secado por Conducción

En estos equipos, el sólido húmedo entra en contacto térmico con una superficie caliente y la transferencia de calor se produce, mayoritariamente, por conducción. Los hornos de vacío (estáticos o móviles) son los más utilizados, especialmente si se trata de materiales sensibles al calor o al oxígeno. Estos hornos están constituidos por una cámara hermética conectada a un sistema de vacío.

Ventajas de los Hornos de Vacío:

• El secado se realiza a temperaturas bajas.
• La cantidad de aire requerida también es baja, lo que reduce los riesgos de oxidación.

Inconvenientes de los Hornos de Vacío:

• Su elevado coste.
• Su limitada capacidad, lo que ha restringido su uso a laboratorios de desarrollo e investigación, no siendo habituales a nivel industrial.

Equipos de Desecación de Lecho Estático: Características y Tipos

Estos equipos presentan el inconveniente de que solo una parte de la superficie de las partículas recibe el calor necesario para la evaporación del agua. Por ello, el espesor del lecho de sólido debe ser el mínimo posible. Además, para facilitar que el vapor de agua se arrastre de manera más eficaz, la humedad relativa del aire debe ser inferior a la de saturación. Los más utilizados son:

• Secadores de bandejas o armarios de desecación: Están constituidos por un compartimento o armario en el que se introduce el material dispuesto en bandejas, en número variable según el tamaño del equipo. Entre las bandejas se hace circular una corriente de aire caliente y de bajo contenido de humedad en sentido ascendente.
  • Ventajas: Régimen de lotes y versatilidad.
  • Inconvenientes: Proceso lento, elevados costes energéticos y una distribución poco uniforme de la temperatura.
• Túneles de desecación y secaderos de cintas: La cámara de secado tiene forma de túnel. La circulación del producto por el túnel es variable (cadenas, bandas sin fin, etc.). El aire se calienta en otra instalación y circula según trayectorias predefinidas.
  • Ventajas: Operan de forma continua y presentan un consumo de energía reducido.

Clasificación General de Equipos de Secado

Los equipos de desecación se pueden clasificar atendiendo al método de transferencia de calor y al movimiento del sólido: convección, conducción o radiación.

• Equipos de secado por convección: La transferencia de calor se produce por contacto entre el gas caliente (aire) y el sólido húmedo.
  • Lecho estático: No hay movimiento relativo entre las partículas del sólido, aunque la masa en su conjunto puede desplazarse. Ejemplos: Secadores de bandeja (armarios de secado) o túneles de desecación.
  • Lecho móvil: Las partículas del sólido experimentan movimientos relativos por agitación o efecto de la gravedad. Ejemplo: Turbosecadores.
  • Lecho fluido: Las partículas se suspenden en una corriente de aire o gas a presión en sentido ascendente.
• Sistemas de secado para disoluciones y suspensiones: Se caracterizan por la eliminación de grandes cantidades de líquido. Ejemplos: Secaderos cilíndricos o secaderos por atomización.
• Equipos de secado por conducción: La transferencia de calor tiene lugar por contacto directo del sólido con una superficie caliente. Ejemplo: Horno de vacío (estático o móvil).
• Equipos de secado por radiación: La transferencia de energía calorífica entre dos cuerpos se produce por medio de ondas electromagnéticas. Ejemplos: Infrarrojos y microondas.

Métodos de Separación de Partículas

Métodos de Tamización por Sedimentación

La separación de las partículas se produce según su velocidad de sedimentación en el seno de un fluido en reposo (líquido o gas). Estos métodos se basan en la ecuación de Stokes, que relaciona la velocidad de sedimentación con el tamaño de la partícula y las características del medio:

Los sistemas más utilizados son:

• Cámaras de sedimentación continua: El medio es un gas. Las partículas están sujetas a la acción de dos fuerzas:
  1. Una fuerza horizontal debido a la velocidad de carga en el sistema.
  2. Una fuerza vertical debida a la gravedad.

  La resultante de ambas fuerzas define la trayectoria de la partícula (la distancia recorrida será mayor cuanto menor sea el tamaño de la partícula). La velocidad de entrada determina el tamaño final de las partículas.

• Cámara de sedimentación múltiple o centrífuga: El fluido es un líquido y se basa en crear diversas cámaras mediante la utilización de tabiques concéntricos (fijos o rotatorios). Las partículas se ven afectadas por dos fuerzas:
  1. La velocidad del fluido.
  2. La fuerza de centrifugación, distinta para cada partícula, ya que depende del tamaño.

  Las partículas se mantienen en suspensión hasta que la fuerza centrífuga sea lo suficientemente intensa para que se adhieran a un tabique. Las partículas de mayor tamaño sedimentarán en los tabiques más cercanos al eje de rotación y las más pequeñas en las cámaras más externas y alejadas del eje de rotación.

Los separadores ciclónicos son un grupo especial de sedimentación por centrifugación. Estos utilizan una única cámara y un gas como fluido. Crean una corriente de aire que genera un torbellino que, a su vez, produce una corriente espiral descendente periférica y una corriente ascendente central. Las partículas más grandes son expulsadas hacia los bordes de la cámara y se recogen en el fondo de esta, mientras que las partículas más pequeñas salen con la corriente de aire que sube por el centro de la cámara.

Métodos de Separación Basados en la Elutriación

La elutriación es un método de separación por decantación que puede considerarse una variante de los métodos de sedimentación, donde el fluido se desplaza en dirección opuesta a la sedimentación de las partículas. Las partículas se mueven verticalmente en sentido descendente y el fluido, verticalmente, en sentido ascendente. Esto origina las siguientes situaciones:

• Si la velocidad del fluido es menor que la velocidad de sedimentación de la partícula, esta se sedimentará.
• Si la velocidad del fluido es mayor que la velocidad de sedimentación de la partícula, esta ascenderá con el fluido.

Normalmente se emplean elutriadores multietapas, que constan de varias cámaras en serie, cada una con una velocidad de flujo distinta; el fluido más habitual es el agua. Las partículas de mayor tamaño, al presentar una velocidad de sedimentación mayor, caen en la primera cámara, donde el flujo es más elevado. Las partículas de menor tamaño pasan a la siguiente cámara, donde la velocidad del fluido es menor (debido al aumento de la sección de la cámara), y así sucesivamente. Esto permite recoger distintas fracciones en función del tamaño (hasta 10 micras).

Diferencias entre Cámaras de Sedimentación Continua y Elutriadores Multietapas

• Las cámaras de sedimentación continua se emplean para sedimentación y el medio es un gas. Las partículas están sujetas a la acción de dos fuerzas: una horizontal, debido a la velocidad de carga en el sistema, y una vertical, debido a la gravedad. La velocidad de entrada a la cámara determina el tamaño final de la partícula, y las partículas grandes sedimentan antes.
• Los elutriadores multietapas se emplean para elutriación. Constan de varias cámaras en serie y cada cámara presenta una velocidad de flujo distinta. El fluido más habitual es el agua. Esto permite recoger distintas fracciones en función del tamaño (hasta 10 micras).

Disolventes Hidroinmiscibles y sus Aplicaciones

Los disolventes hidroinmiscibles se utilizan en la preparación de inyectables oleosos, cápsulas de gelatina blanda, cremas y aerosoles. Algunos ejemplos de fármacos que se formulan utilizando disolventes no acuosos son: esteroides, menadiona, calciferol y dimercaprol.

Las disoluciones oleosas para administración intramuscular tienen por finalidad disminuir la velocidad de liberación del fármaco y, de esta forma, prolongar la duración del efecto terapéutico. Por ejemplo, la flufenazina puede formularse en disolución acuosa como clorhidrato (pH de la disolución de 4,8 a 5,2) o bien utilizar el decanoato de flufenazina o el enantato de flufenazina empleando como disolvente un aceite vegetal.

Etapa de Congelación en la Liofilización

La congelación es una etapa crítica de la liofilización, ya que la estructura de la fase congelada determina el desarrollo del proceso y las características del producto final. Se suele usar una temperatura de -30 °C a -50 °C y una presión atmosférica de 760 mmHg.

Si un sistema acuoso se somete a un enfriamiento progresivo, comienza a formarse hielo a una temperatura inferior a 0 °C. Este fenómeno, denominado subfusión o superenfriamiento, es necesario para que se formen los primeros cristales de hielo o núcleos de cristalización, y depende de las condiciones experimentales, de la concentración y naturaleza de los solutos.

Existen dos tipos de congelación, dependiendo de si el producto forma cristales de hielo que coexisten con una fase líquida cada vez más concentrada en soluto:

• Congelación eutéctica: En sistemas simples, como las disoluciones de una sal o disoluciones de sustancias de bajo peso molecular, al llegar a una temperatura y concentración determinadas, la fase concentrada del soluto se solidifica a temperatura constante, formando una mezcla de cristales de hielo y soluto. La formación de un eutéctico requiere que la velocidad de congelación sea lo suficientemente lenta como para permitir el proceso de nucleación y crecimiento de los cristales.
• Congelación sin eutéctico (formación de estructura amorfa): Ocurre en soluciones que incluyen moléculas de elevado peso molecular, o cuando la velocidad de enfriamiento es muy rápida, o si tiene lugar la deposición de vapor de agua disminuyendo la nucleación del hielo. No hay formación de sistemas cristalinos, sino que la masa congelada tiene una estructura amorfa. Su propiedad física clave es la temperatura de transición vítrea (Tg’), y las técnicas para su determinación/control incluyen la técnica de niebla de hielo, despresurización, electrocongelación y el apagado de temperatura de congelación.

Utilidad de las Ciclodextrinas (CD) en Farmacia

Las aplicaciones de las ciclodextrinas (CD) estuvieron restringidas en un principio por su elevado coste. En la actualidad, se han registrado más de 1000 patentes sobre medicamentos que incluyen CD, de los cuales se han comercializado más de una docena. Algunos ejemplos son:

• Solubilización de fármacos para administración endovenosa (por ejemplo, PGE1/α-CD) y oral (ejemplo, piroxicam/β-CD).
• Incorporación de complejos fármaco-CD en formas sólidas de administración oral (comprimidos, comprimidos sublinguales, cápsulas, etc.) para aumentar la solubilidad y la biodisponibilidad. Ejemplos: piroxicam/β-CD en comprimidos, clordiazepóxido/β-CD en comprimidos.
• Transformación de esencias y aceites en productos sólidos.

La concentración total de ciclodextrina depende de su propia solubilidad; la concentración máxima que se puede alcanzar con las CD naturales es de alrededor de 15 mM; con las CD derivadas puede llegarse hasta los 100 mM.

Mecanismos de Formación de Complejos Fármaco-Ciclodextrina

La información disponible señala la presencia de más de un mecanismo, dependiendo de las características del fármaco, en concreto, su polarizabilidad e ionización. Los hechos más relevantes son:

• La formación de complejos fármaco-CD ocurre con una variación de entalpía negativa y una variación de entropía que puede ser negativa o positiva.
• Cuando se analizan datos de numerosos fármacos, se observa el fenómeno conocido como compensación entalpía-entropía, asociado a la intervención del agua en el mecanismo de formación del complejo.

Por lo tanto, se sugiere que el mecanismo más general de formación de complejos es el desplazamiento del agua de la cavidad de la ciclodextrina.

Propiedades Mecánicas de los Sólidos para Pulverización

Las dimensiones de las partículas sólidas determinan las propiedades físicas y biofarmacéuticas de los medicamentos. La reducción del tamaño es fundamental para la transformación eficiente de las partículas sólidas en polvo, facilitando procesos como la mezcla o la producción de suspensiones.

La reducción de tamaño implica provocar la fractura de las partículas mediante la aplicación de fuerzas, lo que conlleva un aporte de energía. Tras la pulverización, no solo modificamos el tamaño, sino que también aumentamos el número de partículas, así como la superficie total.

Los materiales elásticos sufren una deformación proporcional a la fuerza aplicada. Los materiales plásticos, a fuerzas bajas, se comportan como elásticos. Sin embargo, si se aplica una fuerza que implique superar el límite elástico, la deformación será permanente y se pierde la proporcionalidad entre fuerza y deformación. La fragmentación en ambos tipos de materiales, elástico y plástico, se produce cuando se supera el punto de fractura.

• Los sólidos cristalinos se comportan como materiales elásticos y son conocidos como sólidos frágiles.
• Los sólidos amorfos o microcristalinos se comportan como materiales plásticos, siendo más difíciles de fragmentar porque admiten deformaciones mayores que los cristalinos.
• Los materiales fibrosos y de naturaleza polimérica experimentan amplias deformaciones sin fragmentarse. En estos últimos casos, la pulverización se realiza a baja temperatura, ya que se vuelven más frágiles al aumentar la velocidad de aplicación de la fuerza o presión.

En general, cuanto mayor sea la dureza del material, mayor será su resistencia a la fragmentación.

Esterilización y Despirogenización en Farmacia

Esterilización por Calor Seco

La esterilización es una operación básica que tiene como objetivo la destrucción o eliminación de los microorganismos viables de un producto. La esterilización por calor seco provoca la oxidación de proteínas y otros componentes biológicos. Este método se basa en la transferencia de calor al material a esterilizar, la cual puede realizarse por convección, radiación o transferencia directa.

Este método requiere temperaturas y tiempos de esterilización superiores a los necesarios en la esterilización por calor húmedo. Se utiliza para la esterilización y despirogenización de envases. Su aplicación a disoluciones (en general, sistemas dispersos no acuosos) se limita a algunos casos específicos como, por ejemplo, la vaselina estéril. En general, el calor seco se utiliza para la esterilización de materiales a través del proceso de incineración de microorganismos. El empleo de microondas está menos difundido.

Los tiempos y temperaturas de esterilización habituales son 120 minutos a 180 °C o 45 minutos a 260 °C. La validación del proceso se realiza tomando como indicadores biológicos el Bacillus subtilis var. niger (ATCC 9372), con un tiempo de reducción decimal de 7 minutos a 160 °C y un valor z de 22 °C.

El calor seco es el método de elección para la despirogenización de vidrio y otros utensilios termorresistentes. Los ciclos de tiempo y temperatura habituales en estos casos son 45 minutos a 250 °C o 240 minutos a 160 °C. Para la validación del proceso se utiliza la endotoxina obtenida de E. coli. La temperatura de referencia es 170 °C y el valor z es 54 °C.

Esterilización por Calor Húmedo

La esterilización por calor húmedo se logra mediante la transferencia de calor durante la condensación del vapor de agua. El vapor de agua asegura la hidratación necesaria para que tenga lugar la coagulación de proteínas. Es el procedimiento habitual en la esterilización de disoluciones acuosas.

Se emplea en disoluciones acuosas envasadas en ampollas, viales y frascos. Los equipos operan habitualmente entre 120 y 130 °C y de 1 a 2 atm.

Librado Paramétrico de la Esterilización por Calor: Ventajas vs. Sistema Clásico

El sistema de librado paramétrico asegura la calidad del producto basándose en la información recogida durante el proceso de manufactura. Se basa en cuatro puntos clave:

• Parametrización de la esterilización por calor: Se basa en modelos que relacionan la probabilidad de supervivencia de los microorganismos en función del tiempo y la temperatura de esterilización.
• Tiempo de reducción decimal (valor D): Tasa de supervivencia de los gérmenes.
• Valor z: Incremento de la temperatura (en grados Celsius) necesario para reducir el tiempo de reducción decimal a la décima parte.
• Valor F₀: Letalidad expresada en términos de tiempo equivalente a una temperatura de 121 °C.

El sistema de librado de lotes, también conocido como test de esterilidad, se basa en los resultados de crecimiento de una muestra aleatoria del producto esterilizado. No es adecuado para garantizar la esterilidad de todas las unidades debido a que las pruebas son destructivas y es casi imposible detectar la presencia de unidades contaminadas. Además, el porcentaje de falsos positivos es potencialmente alto.

Tensioactivos en Formulación Farmacéutica

Características de los Tensioactivos

Los tensioactivos son moléculas de peso molecular medio con dos regiones bien diferenciadas (anfífilas): una polar y otra no polar. Deben ser solubles en al menos una de las fases del sistema y capaces de formar monocapas orientadas en la interfaz. La concentración en la interfaz debe ser mayor que en las fases. Además, exhiben al menos una de las siguientes características:

• Detergencia
• Espumante
• Humectante
• Emulsificante
• Solubilizante
• Dispersante

Tensioactivos No Iónicos: Derivados del Sorbitano

El sorbitano (sorbida) se obtiene por deshidratación del sorbitol con pérdida de dos moléculas de agua. No obstante, en el producto comercial utilizado para la síntesis de tensioactivos también aparecen el sorbitol y el monoanhídrido. A partir del sorbitano se obtienen dos series de tensioactivos:

• Ésteres de sorbitano: Se obtienen por esterificación parcial de un ácido graso con el sorbitol y sus mono y dianhídridos. La RFE incluye el estearato de sorbitano, el laurato de sorbitano y el oleato de sorbitano. La denominación USP es similar a la utilizada en la RFE. Estos productos son muy utilizados industrialmente y conocidos con los nombres Span, Arlacel y Crill, seguidos de un número que identifica el ácido graso predominante. Para los Span y Arlacel son: 20 (monolaurato), 40 (monopalmitato), 60 (monoestearato), 80 (monooleato), 65 (triestearato) y 85 (trioleato).
• Polisorbatos: Los polisorbatos son ésteres de ácidos grasos del sorbitol y sus anhídridos, copolimerizados con aproximadamente 20 moles de óxido de etileno por cada mol de sorbitol. Los polisorbatos se designan con un número que indica el ácido graso predominante:
  • Polisorbato 20 (monolaurato; RFE, USP)
  • Polisorbato 40 (monopalmitato; USP)
  • Polisorbato 60 (monoestearato; USP)
  • Polisorbato 80 (monooleato; RFE, USP)

  Los polisorbatos se comercializan bajo las marcas Tween y Crill.

Clasificación de Tensioactivos según HLB, Aplicaciones y Ejemplos

HLB	Características de la dispersión acuosa	Aplicaciones	Ejemplos
0 – 4	Inmiscibles en agua; no se dispersan en agua	Antiespuma	Ácido oleico (1,0), sorbitán triestearato (2,1), etilenglicol monoestearato (2,9)
4 – 6	Se dispersan con dificultad; tienden a separarse en dos fases	Emulsificantes W/O	Glicerol monoestearato (3,8), sorbitán monoestearato (4,7)
6 – 9	Dispersión de aspecto lechoso; tienden a separarse en dos fases	Emulsificantes O/W, humectantes	PEG-4 dilaurato (6,0), sacarosa dipalmitato (7,4), sorbitán monolaurato (8,6)
9 – 10	Dispersión estable de aspecto lechoso	Emulsificantes O/W	PEG-4 monolaurato (9,8), polisorbato 61 (9,6)
10 – 13	Dispersiones translúcidas o claras	Emulsificantes O/W	Polisorbato 85 (11,0), PEG-8 monoestearato (11,6), octoxinol-9 (12,8)
13 – 40	Disoluciones transparentes	Emulsificantes O/W, detergentes	PEG-8 monolaurato (13,1), sacarosa monolaurato (15,0), oleato sódico (18,0), oleato potásico (20,0), lauril sulfato sódico (40)

Reología de Sistemas Dispersos

Fluidos Pseudoplásticos: Características y Ejemplos

El flujo pseudoplástico se caracteriza por la disminución de la viscosidad aparente a medida que aumenta la velocidad de cizalla. Para muchos sistemas pseudoplásticos es aplicable la ley potencial:

El parámetro n se denomina índice de consistencia. Para los fluidos pseudoplásticos, n < 1.

Ejemplos de Fluidos Pseudoplásticos:

• Soluciones de polímeros como carboximetilcelulosa (CMC), goma xantana, goma guar, etc.
• Gelatina en solución.
• Dispersiones de almidón.
• Pinturas y tintas.
• Productos farmacéuticos como jarabes con excipientes espesantes.
• Algunos productos cosméticos y alimentos (como yogur, salsas, kétchup).

Observaciones sobre el Flujo Pseudoplástico:

• A diferencia del flujo plástico, en el flujo pseudoplástico la viscosidad siempre depende de la velocidad de cizalla.
• El flujo pseudoplástico se asocia generalmente a moléculas poliméricas lineales dispersadas que presentan un cierto grado de interacción con el disolvente. La velocidad de cizalla provoca que las moléculas se alineen progresivamente con el flujo, disminuyendo la viscosidad.

El modelo de Herschel-Bulkley combina el comportamiento plástico y el pseudoplástico.

Factores que Determinan el Comportamiento Reológico de las Suspensiones

Los factores que determinan el comportamiento reológico de las suspensiones son:

• La reología de la fase continua (externa);
• La interacción hidrodinámica entre la fase continua y las partículas;
• La interacción partícula-partícula;
• El rozamiento entre partículas en contacto entre sí.

Casos Típicos en la Reología de Suspensiones:

• Bajo contenido de fase interna: En esta situación, la distancia entre partículas es grande y la interacción partícula-partícula es pequeña, especialmente si el tamaño de partícula es alto. La reología de estas suspensiones es esencialmente la de la fase externa, y suelen estar formuladas con agentes suspensores con comportamiento pseudoplástico con el fin de estabilizar la suspensión; también es frecuente que estos agentes suspensores muestren un comportamiento tixotrópico.
• Contenido medio y alto de fase interna e interacción partícula-partícula débil: Como vimos, si la fracción de volumen de la fase interna es > 0,05, la viscosidad aumenta no linealmente con la concentración de sólidos. Si el contenido en sólidos es alto, el comportamiento es dilatante.
• Interacción partícula-partícula moderada: La velocidad de cizalla produce un cambio en la ordenación de las partículas, facilitando el flujo; el comportamiento es pseudoplástico.

Reología de Sistemas Dispersos Homogéneos

Condiciones:

• La fase interna está constituida por partículas (suspensiones) o glóbulos indeformables (emulsiones).
• No existen interacciones entre las partículas o glóbulos de la fase interna.
• La viscosidad es consecuencia de la fuerza de arrastre viscoso de las partículas o glóbulos de la fase interna.

Cuando la fase interna es deformable por la acción de la tensión de cizalla, como ocurre con las emulsiones, la viscosidad depende del cociente entre las viscosidades de las fases externa (continua) e interna, así como de la relación entre la fuerza de cizalla y la fuerza interfacial. Recordemos que la fuerza interfacial es responsable de la forma esférica de los glóbulos de una emulsión. Si la fuerza de cizalla es mayor que la interfacial, los glóbulos de la emulsión se alargan, y cuando giran barren un volumen mayor que cuando poseen forma esférica, y la emulsión muestra un comportamiento no newtoniano, incluso cuando ambas fases estén constituidas por líquidos newtonianos.

Estabilidad de los Sistemas Dispersos Homogéneos

Los sistemas dispersos coloidales homogéneos son termodinámicamente estables gracias a los puentes de hidrógeno entre la fase dispersa y el agua. No obstante, se deben tener en cuenta los siguientes puntos:

• Aunque son más estables frente a la adición de electrolitos que los sistemas heterogéneos, la adición de sales en concentración suficiente puede precipitar el coloide. El poder precipitante está relacionado con la afinidad del ion por las moléculas de agua y su capacidad para separarlas de la partícula coloidal. La serie de Hofmeister o serie liotrópica ordena los iones de acuerdo con su capacidad precipitante; en orden decreciente tenemos: citrato, sulfato, acetato, cloruro y nitrato.
• La adición de disolventes miscibles con el agua separan las moléculas del coloide al formar puentes de hidrógeno, provocando la precipitación.
• Cuando se mezclan coloides de carga distinta, tiende a formarse una capa rica en coloides.

Fuerzas No DLVO: Tipos y Características

Se han observado diversos fenómenos no contemplados por la teoría DLVO tal como fue desarrollada originalmente. Las dos fuerzas no DLVO de especial interés en tecnología farmacéutica son:

1. Repulsión estérica debido a la adsorción de macromoléculas en la superficie de las partículas de la fase interna.
2. Fuerzas de hidratación.

Repulsión Estérica

La adsorción de macromoléculas en la superficie de las partículas de la fase interna da lugar a una fuerza repulsiva por dos mecanismos diferentes:

• Efecto Osmótico: Debido a la elevada concentración de polímero cuando se aproximan dos partículas, la presión osmótica del agua en la zona de solapamiento es menor que en el medio, provocando un flujo de agua hacia dicha zona.
• Repulsión Elástica: Las cadenas de polímero sufren una compresión elástica.

Fuerza de Hidratación

Al aproximarse dos partículas, puede ocurrir la deshidratación de iones adsorbidos en la superficie que inicialmente se encuentran hidratados.

Filtros en Procesos de Separación

Filtros Porosos y Filtros Densos

• Filtros porosos: Son membranas con una estructura porosa definida y uniforme que pueden presentar un tamaño de poro poco variable, entre 10⁻³ y 10 micrómetros. Los mecanismos de separación que se llevan a cabo en este tipo de membranas son: la filtración por tamización de partículas sólidas (microfiltración y filtración) y la filtración por adsorción selectiva (eliminación de virus y ADN). El flujo a través de la membrana está determinado por el gradiente de presión entre ambos lados.
• Filtros densos: Son filtros tridimensionales con cierto espesor, constituidos por fibras orientadas al azar, por lo que presentan poros de diámetro heterogéneo. El paso del soluto se explica por modelos de difusión-disolución, y la filtración se lleva a cabo por procesos de tamización y adsorción. El gradiente de presión a través de la membrana tiene como objetivo contrarrestar la presión osmótica.