Estrategia Diagnóstica y Terapéutica del Cáncer de Mama. Prevención Primaria y Secundaria

1. Epidemiología

El cáncer de mama es la primera causa de mortalidad por cáncer en la mujer en España. En Estados Unidos (EE. UU.), la primera causa de muerte en las mujeres sigue siendo el cáncer de pulmón.

El cáncer de mama es muy frecuente: aproximadamente el 13% de las mujeres lo padecerán a lo largo de su vida. La incidencia aumenta con la edad (por ejemplo, a los 75 años, padecen cáncer de mama 1 de cada 11 mujeres).

2. Factores de Riesgo

• Edad: Mayor probabilidad de padecer cáncer de mama a partir de los 40 años. Hay mucha mayor incidencia en las mujeres postmenopáusicas y va aumentando con la edad.
• Raza/Geografía: La raza occidental es más propensa a padecer cáncer de mama.
• Historia Familiar: Si un familiar de primer grado ha padecido cáncer de mama, el riesgo de padecerlo aumenta. Hay cánceres de origen genético causados por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2 y P53, y estas mutaciones se transmiten genéticamente.
• Nivel socioeconómico alto.
• Menarquia antes de los 12 años.
• Si el primer embarazo ocurre a partir de los 30 años, aumenta el riesgo. Cuanto antes se tenga el primer hijo, menor probabilidad de padecer cáncer de mama (sobre todo si el primer embarazo ha sido antes de los 18).
• Si la menopausia es tardía (>55 años).
• Nuliparidad. A mayor número de hijos, menor probabilidad de padecer cáncer de mama.
• Estrógenos exógenos en mujeres menopáusicas. Durante un tiempo se prescribían estrógenos a mujeres menopáusicas para disminuir los efectos de la menopausia. Se observó que la incidencia del cáncer de mama aumentó (así que se dejaron de usar).
• Haber tenido procesos malignos en ovario, endometrio, colon, recto, etc.
• Niveles de radiación: número de mamografías y otras pruebas en las que se utilicen radiaciones. Por eso no se recomienda hacer excesivas mamografías a personas jóvenes.
• Enfermedades previas de la mama.
• Dietas ricas en grasa y bajas en selenio aumentan la incidencia del cáncer de mama.
• La lactancia disminuye el riesgo.

3. Mamografía y Cribado (Screening)

Ventajas

• Los screenings mamográficos revelan que casi un 30% de estas neoplasias son carcinomas in situ.
• En series autópsicas y mastectomías cosméticas se detectan alrededor del 20% de cáncer in situ.
• En mujeres menores de 35 años (aún no sometidas a screening), la mortalidad por cáncer de mama se ha reducido aproximadamente un 9%.

El screening es beneficioso, pero no se puede aplicar en todos los grupos de edad: se lleva a cabo en personas de entre 50 y 65 años, y en menores de 50 años solamente a los grupos de riesgo.

Contras (Según Michael Baun)

Para salvar una vida es necesario hacer screening durante 10 años a 1500 mujeres. De estas, 300 tendrán un falso positivo, 5 serán sometidas a una mastectomía innecesaria y muchas sufren molestias y efectos secundarios.

4. Historia Natural de la Enfermedad

Teoría de Halsted

Considera el cáncer como una enfermedad locorregional. Halsted proponía la mastectomía radical (eliminar la mama y muchas veces también los ganglios linfáticos) como tratamiento para eliminar por completo el cáncer antes de que llegara a una fase sistémica. Esta teoría persistió como un dogma hasta los años 60-70.

Teoría de Fisher

Considera el cáncer como una enfermedad sistémica. Según esta teoría, el tumor primario se interpretaba como una manifestación clínica de una enfermedad diseminada, y la invasión de los ganglios axilares eran un marcador de metástasis a distancia. Propone como tratamiento una tumorectomía menos radical que la anterior (era menos traumática porque no se eliminaba la mama completa), combinada con radioterapia (RT).

Estudios clínicos demostraron que este método, o la combinación de quimioterapia (QT) u hormonoterapia, daba los mismos resultados que se habían obtenido con la mastectomía radical.

Visión Actual

Actualmente se considera una teoría intermedia entre las anteriores. Hoy en día se pretende no ser muy radical (la radicalidad absoluta no mejora la supervivencia) y se tiende a ser más conservador. Por eso, la cirugía conservadora se combina con terapias adyuvantes (QT, RT, etc.). De este modo obtenemos unas tasas de supervivencia similares a las de las técnicas radicales.

5. Clasificación (TNM)

Se sigue la clasificación TNM:

T (Tamaño del Tumor)

T	T1
	T2	2-5 cm
	T3	>5 cm
	T4	Afectación de estructuras vecinas, incluida la piel.
N	N1	Si los ganglios axilares no están fusionados
	N2	Si los ganglios axilares están fusionados
	N3	Si los ganglios axilares han saltado a otra cadena (supraclavicular o mamaria interna).

Nota: Actualmente la afectación de los ganglios de la cadena supraclavicular se considera N3 y no M1.

6. Anatomía Patológica

Según las características anatomopatológicas, se distinguen los siguientes tipos:

• Ductal (de los conductos)

  La mayoría de los cánceres de mama son de este tipo. Pueden ser:

  • In situ: si aún no ha traspasado la membrana basal.
  • Infiltrante: es el más común (80%).
  • Variantes: medular, papilar, tubular, mucinoso.
• Lobulillar (de los lobulillos). Puede ser:
  • In situ
  • Infiltrante
  • Multicéntrico: se encuentra en 2-3 sitios de la mama, lo que dificulta la cirugía conservadora. Muchas veces es bilateral.
• Especiales: carcinoma inflamatorio y enfermedad de Paget (se presenta como un eccema de la areola del pezón).
• Mixtos.
• Otros.

7. Técnicas de Exploración

• Palpación: Es importante la autoexploración, a ser posible 1 vez al mes después de la menstruación (si la mujer aún no es menopáusica).
• Mamografía: Es la técnica principal para el diagnóstico y screening.
  • Ventajas: Detecta tumores no apreciables en el examen clínico, selecciona pacientes con riesgo y los diagnósticos son muy precisos.
  • Inconvenientes: Tiene poca rentabilidad en las pacientes jóvenes y hay una mínima probabilidad de que induzca cáncer de mama.
• Ecografía: Diferencia zonas quísticas de tumores y también es útil en mujeres jóvenes por la densidad de la mama.
• Resonancia Magnética (RMN): Exige tecnología muy costosa y es difícil de aplicar a la población general. Se usa para la estadificación en hospitales, para dar información al cirujano, etc.
• Punción – Biopsia: Siempre hace falta una confirmación histológica. La punción, en caso de que el tumor sea muy profundo y no palpemos nada, será estereotáxica.
• Mamotomo (para tumores pequeños): Una vez detectadas las lesiones, el siguiente paso es tomar una muestra del tejido sospechoso para su análisis. En este procedimiento, la mujer se tumba boca abajo sobre la mesa, de modo que el pecho a estudiar se introduce en un orificio especial. El radiólogo realiza tomas mamográficas desde diferentes ángulos. Al tratarse de un sistema digital, las imágenes se van proyectando en pocos segundos en un monitor de televisión. Una vez que tenemos localizada radiológicamente la lesión con la máxima precisión posible, el mamotomo, que es un tipo especial de aguja, se introduce una sola vez en la mama y extrae diez, veinte o más muestras de tejido, que en total alcanzan el volumen aproximado de uno a dos centímetros cúbicos.

8. Sistemática de Evaluación al Diagnóstico

A partir de los signos y síntomas locales y sistémicos realizaremos pruebas diagnósticas de imagen y pruebas invasivas (PAAF y biopsia).

Una vez hecho el diagnóstico haremos un estudio de extensión. Para ello pediremos:

• Rx de tórax.
• PAAF (Punción Aspiración con Aguja Fina): Es un procedimiento que permite obtener células de una lesión mamaria para ser analizadas en el laboratorio. Se realiza con aguja muy fina en una jeringa montada en soporte metálico que facilita la aspiración de líquido si la lesión es quística, o células, si es sólida. El material obtenido se procesa en el laboratorio para el estudio citológico.
• Eco hepática.
• Gammagrafía ósea.
• PET-TAC: En la práctica siempre se prefiere hacer PET-TAC porque en una sola prueba podemos recoger toda la información recogida con las pruebas anteriores.

9. Metástasis. ¿Dónde metastatiza el cáncer de mama?

El cáncer de mama metastatiza fundamentalmente en:

• Hueso: 44-71%
• Pulmón: 59-69%
• Hígado: 56-65%

Menos frecuentemente en:

• Glándula suprarrenal
• Sistema Nervioso Central (SNC)
• Piel

10. Pronóstico y Supervivencia a 5 Años

Según el grado de malignidad del tumor

Grado	Supervivencia a 5 años
I	86%
II	70%
III	57% (recidivas)

Según el tamaño del tumor

Tamaño	Recurrencia a 5 años
T1	11%
T2	22%
T3	24%

Tamaño	Si afectación a ganglios axilares
	20%
>0,5cm	70%

Según el número de ganglios afectados

El número de ganglios axilares afectados es un dato pronóstico muy importante.

Ganglio centinela: Es el ganglio al que primero drena la zona del tumor. Para detectar este ganglio, se pone un contraste con colorante o isótopos alrededor del tumor y se estudia a qué ganglio axilar llega primero el contraste. Al analizar este ganglio:

• Si es negativo significa que el cáncer no ha llegado a afectar la cadena axilar.
• Si es positivo significa que la cadena axilar está afectada, así que se vuelve a operar para quitar toda la cadena de ganglios axilares (incluida la grasa de la zona). Siempre deben aparecer como mínimo 12 ganglios. Si aparecen menos de 12 es porque el cirujano se ha dejado algún ganglio o porque el anatomopatólogo no los ha contado bien.

Ganglios afectados	Supervivencia a 5 años	Supervivencia a 10 años
N0	85%	80%
N1-3	73%	55%
N4-9	54%	30%
N10 ó >10	24%	10%

11. Estrategias de Tratamiento

En estadios precoces T1 y T2

Primero se realiza la cirugía (conservadora o no conservadora) y luego se plantea el tratamiento según los ganglios sean positivos o negativos.

Cuando los ganglios son negativos

Se agrupan a las pacientes en:

• Bajo riesgo si:
  • Paciente mayor de 35 años.
  • Grado del tumor bien diferenciado.
  • Receptores hormonales positivos: es muy importante conocer si el tumor expresa receptores hormonales en la superficie de sus células, ya que si los presenta podremos intentar hormonoterapia.
  • Tamaño del tumor menor de 1 cm.

  En este caso, como los ganglios son negativos y el tumor presenta receptores hormonales, se llevará a cabo un tratamiento con hormonoterapia.

• Alto riesgo si: (Con tener un solo factor, ya se considera de alto riesgo, no hay por qué tener todos).
  • Paciente menor de 35 años.
  • Tumor de grados II o III y son indiferenciados.
  • Las células tumorales no presentan receptores hormonales en su superficie.
  • El tamaño del tumor es mayor de 1 cm.

  En caso de que la paciente sea una mujer de alto riesgo, el tratamiento dependerá de si la paciente es premenopáusica o postmenopáusica:

  • Si la paciente es premenopáusica:
    • Tumor con receptores hormonales: 1. QT adyuvante (6 ciclos, con 3 semanas de descanso entre cada ciclo) 2. Hormonoterapia con tamoxifeno.
    • Si el tumor no tiene receptores hormonales: QT adyuvante pero sin hormonoterapia.
  • Si la paciente es postmenopáusica:
    • Si los receptores hormonales son positivos: hormonoterapia con/sin QT adyuvante. En estos casos la hormonoterapia suele ser suficiente porque estos tumores son especialmente sensibles a ella. En estas pacientes no se utiliza tamoxifeno sino Inhibidores de la aromatasa, ya que tras la menopausia, los estrógenos no se producen en el ovario sino que los precursores de los estrógenos se producen en la glándula suprarrenal y se convierten a estrógenos en la grasa periférica (aromatasa).
    • Si los receptores hormonales son negativos se hace QT adyuvante pero no hormonoterapia.

Si se ha hecho cirugía conservadora o el tumor es mayor de 5 cm se hace además RT adyuvante.

Cuando los ganglios son positivos

Se empieza con cirugía y se acompaña de un tratamiento sistémico.

• Si la paciente es premenopáusica:
  • Si los receptores hormonales son positivos: QT adyuvante + tamoxifeno O QT adyuvante + tamoxifeno + análogos de la LHRH.
  • Si los receptores hormonales son negativos: solamente QT adyuvante.
• Si la paciente es postmenopáusica:
  • Si los receptores hormonales son positivos: hormonoterapia con inhibidores de la aromatasa y suele acompañarse (casi siempre) con QT adyuvante.
  • Si los receptores hormonales son negativos: sólo QT adyuvante.

Tumor localmente avanzado (>5cm o T3)

Como el tumor que se ha detectado es muy grande, antes de la cirugía se realizan varios ciclos de QT (QT neoadyuvante). Se ha visto que este tipo de QT tiene una eficacia similar a la QT adyuvante, y además también permite cirugías más conservadoras, por eso cada vez se utiliza más.

Tras la QT neoadyuvante se valora la respuesta del tumor:

• Si es operable se hace cirugía.
• Si no es operable se sigue con RT acompañada o no de QT o de HT (siempre que los receptores hormonales sean positivos).

Con enfermedad metastásica

Las pacientes que tienen metástasis tienen peor diagnóstico. Se puede alargar la vida unos 5-6 años y durante este tiempo las pacientes tienen una buena calidad de vida.

Se dividen a estas pacientes en dos grupos:

• Hormonosensibles
• No hormonosensibles

1ª línea de HT

Si responde, se mantiene la HT hasta la progresión y luego:

Si no responde

2ª línea de HT (Tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa).

1ª línea de QT

Si el tumor progresa

2ª línea de QT

Si responde, se mantiene la HT hasta la progresión y luego:

Si no responde

3ª línea de HT (Acetato de Megistrol).

Si responde, se mantiene la HT hasta la progresión y luego:

12. Tratamiento Quirúrgico

En estadios precoces I y II

Se puede hacer una cirugía conservadora con RT sobre la mama y el lecho axilar O mastectomía radical modificada (con reconstrucción mamaria durante la misma operación).

Para los tumores >3 cm es posible hacer una cirugía conservadora siempre que antes hayamos reducido su tamaño con QT neoadyuvante u HT.

Además hay que observar mediante una gammagrafía cuál es el primer ganglio al que drena la linfa de la zona tumoral (ganglio centinela). Si está afectado se llevará a cabo la linfadenectomía axilar. Mientras que si no está afectado se deja toda la cadena.

Localmente avanzados (IIIa y IIIb) e inflamatorios

Se hace QT neoadyuvante seguida de cirugía. Se utilizan fármacos como Adriamicina y Taxanos, que tienen unas tasas de respuesta bastante altas.

En casos de cáncer inflamatorio, nunca se empieza por cirugía, siempre se hace primero QT o RT y después se lleva a cabo la mastectomía radical modificada.

Tratamiento quirúrgico en metástasis

Sólo se hace mastectomía (mastectomía de “confort”). Si aparecen recidivas en la misma zona se vuelve a hacer otra mastectomía.

13. Radioterapia (RT)

En estadios precoces I y II

Cuando la intervención quirúrgica es de tipo conservadora, la RT es obligada. Si ha sido de tipo radical, sólo se hace RT cuando:

• El tumor es muy grande (>5 cm).
• Si hay más de 4 ganglios positivos o en alguno de ellos se afecta la cápsula del ganglio. Esto es por la gran tendencia a las recidivas.

La RT evita recidivas locales y aumenta la supervivencia.

En estadios IIIa y IIIb

1. QT neoadyuvante.
2. Intervención quirúrgica.
3. Si queda algo tras la intervención quirúrgica, se puede volver a hacer QT y luego RT.

En estadios avanzados

La RT se utiliza como tratamiento paliativo:

• Tras exéresis de recidivas locales.
• Tratamiento antiálgico de metástasis óseas.
• Metástasis cerebrales y vertebrales.
• Si sólo hay 1-2 metástasis y son de pequeño tamaño, se utiliza radiocirugía. Esta consiste en emitir desde diferentes ángulos radiaciones muy altas, tan altas que el resultado es equivalente al de la cirugía.

14. Hormonoterapia

Se utiliza en el tratamiento de tumores con receptores hormonales positivos.

Tratamiento adyuvante

Disminuye el índice de recidivas locales y recidivas en la mama contralateral, y aumenta la supervivencia.

En mujeres premenopáusicas se utiliza tamoxifeno, que actúa como antiestrógeno en el tumor y como análogo de los estrógenos fuera del tumor. Este se combina a veces con análogos de la LHRH, que actúan sobre la hipófisis produciendo lo que se llama castración hormonal. Este método aún está en discusión.

En mujeres postmenopáusicas se utilizan los inhibidores de la aromatasa. Con este tratamiento aparecen menos recidivas (tanto locales como contralaterales) o tardan más en aparecer, de forma que aumenta la supervivencia libre de enfermedad. En segunda línea se puede utilizar tamoxifeno.

Tratamiento neoadyuvante: tras el tratamiento con cirugía o RT

Metástasis

• En premenopáusicas: tamoxifeno
  • Ventajas del tamoxifeno: Bien tolerado, bien conocido, efecto antiestrógeno, disminuye el colesterol, etc.
  • Una desventaja es que aumenta la incidencia del cáncer de útero, pero el riesgo de que esto ocurra es muy bajo (si hay hemorragias anormales se utilizan legrados y se diagnostica a tiempo de forma que se pueden curar).
• En postmenopáusicas: inhibidores de la aromatasa.

15. Quimioterapia (QT)

Adyuvante

Es eficaz en todos los grupos de pacientes: premenopáusicas, postmenopáusicas, con ganglios positivos y negativos. El problema que hay con las pacientes con ganglios negativos es que sólo un 30% presentan recidivas, por lo que a un 70% de ellas les estamos tratando en exceso.

En N negativos de alto riesgo (>1 cm, grado III, receptores hormonales negativos), se utilizan CAF (ciclofosfamida, adriamicina, fluoracilo) o FEC (Fluoracilo, Epiadriamicina, Ciclofosfamida).

Estas dos combinaciones son mucho mejores que FEC (Ciclofosfamida, metotrexato, Fluoracilo).

En N positivos se utilizan las combinaciones FEC o AC con taxanos (el problema es que éstos aumentan mucho la toxicidad).

• Neoadyuvante: taxanos + antraciclinas.
• Metástasis: se utilizan muchas combinaciones de fármacos.

16. Otros Fármacos

• Trastuzumab: Se utiliza cuando las células tumorales sobreexpresan el receptor HER-2/neu (Gerb-2). Muy importante en la enfermedad metastásica y también en adyuvancia y neoadyuvancia.
• Asociaciones que se utilizan:
  • QT y HT.
  • QT + Herceptin (nombre comercial del Trastuzumab).
  • Todas.

17. Seguimiento

Durante los dos primeros años se hace una anamnesis y exploración física cada 6 meses. Después, esta exploración pasa a ser anual.

Se realiza una mamografía anualmente contralateral o bilateral cuando la cirugía ha sido conservadora, ya que estas pacientes tienen posibilidad de desarrollar un segundo tumor.

Aunque en las guías técnicas no se recomienda, en el Hospital Clínico de Zaragoza también se hacen analíticas y marcadores tumorales. Esto último tiene una desventaja, y es que puede dar muchos falsos positivos (pensaremos que la paciente está enferma y en realidad está sana) y falsos negativos.