Introducción

Metabolismo de los Fármacos

Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría de ellos son transformados parcial o totalmente en otras sustancias (se metabolizan en el organismo a metabolitos activos o inactivos). Las enzimas que realizan estas transformaciones se encuentran fundamentalmente en el hígado, aunque también en menor proporción en otros órganos, como riñón, pulmón, intestino, glándulas suprarrenales y otros tejidos, así como en la propia luz intestinal. Existe una minoría de fármacos que no sufren transformación alguna y son excretados sin modificar.

Xenobióticos

Se encuentran presentes en los alimentos y en el medio ambiente, con lo que inevitablemente entramos en contacto con ellos. Suelen ser de naturaleza lipofílica, por lo que tienen una tendencia natural a acumularse en los entornos lipídicos del organismo. A diferencia de los compuestos volátiles (cuya eliminación se facilita mediante intercambio gaseoso en los pulmones) o los hidrosolubles (filtración renal), la eliminación de los compuestos lipófilos es muy problemática, por lo que su acumulación en el organismo puede causar fenómenos de toxicidad. El hígado contribuye de forma mayoritaria a la función de facilitar la eliminación de los xenobióticos lipófilos, mediante un conjunto de reacciones denominadas de biotransformación, en las que se modifica la estructura química de los xenobióticos para aumentar su hidrosolubilidad y así facilitar su eliminación.

El resultado final de la biotransformación de un xenobiótico es la formación de metabolitos que, por su menor lipofilicidad, son más solubles en agua, más fácilmente eliminables por vía renal o biliar y, por lo general, menos tóxicos. Es por ello por lo que a estas reacciones se les denomina también reacciones de detoxificación.

Los fármacos son xenobióticos. En su tránsito a través del organismo, son absorbidos y distribuidos a través de los fluidos corporales hasta alcanzar los tejidos y órganos diana, en donde ejercen su acción farmacológica y farmacodinámica específica. Solo una pequeña parte alcanza el tejido/receptor/enzima diana, mientras que la mayor parte sufre modificaciones (metabolizados) y finalmente son eliminados.

Fases de la Biotransformación

Las reacciones involucradas en el proceso de metabolización son múltiples y diversas, y en general puede considerarse que tienen lugar en dos fases.

Reacciones de Fase I o de Funcionalización

Consisten en reacciones de oxidación y reducción, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces ésteres y amidas liberando también nuevos grupos funcionales. Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados:

1. Inactivación.
2. Conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el producto original se denomina profármaco.
3. Conversión de un producto activo en otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original.
4. Conversión de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta tóxica.

Reacciones de Fase II o de Conjugación

Son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco.

Tabla 1. Clasificación de las reacciones metabólicas

Reacciones de Fase I (reacciones de funcionalización)

Oxidación (sistema microsómico hepático) Oxidación alifática Hidroxilación aromática N-desalquilación O-desalquilación S-desalquilación Epoxidación Desaminación oxidativa Formación de sulfóxidos Desulfuración N-oxidación y N-hidroxilación Oxidación (mecanismos no microsómicos) Oxidaciones de alcohol y aldehídos Oxidación de purinas Desaminación oxidativa (monoaminooxidasa y diaminooxidasa) Reducción Azorreducción y nitrorreducción Hidrólisis Hidrólisis de ésteres y amidas Hidrólisis de enlaces peptídicos Hidratación de epóxidos

Reacciones de Fase II (reacciones de conjugación)

Glucuronidación Acetilación Formación de ácido mercaptúrico Conjugación con sulfato N, O y S-metilación Transulfuración

Con frecuencia, los metabolitos generados en la Fase I se unen covalentemente a moléculas endógenas de la célula tales como ácido glucurónico, glutatión, sulfato y aminoácidos, generando conjugados (Reacciones de Fase II). Este proceso conlleva un considerable aumento de la hidrosolubilidad y una disminución de su actividad farmacológica y/o toxicológica. Estas reacciones se catalizan por enzimas presentes en la fracción citosólica celular. Ambos procesos facilitan la eliminación renal o biliar de los metabolitos (Fase III), pero no todos los xenobióticos necesariamente sufren un proceso de fase I seguido de otro de fase II. El objetivo principal de las reacciones de biotransformación es modificar la hidrofobicidad de un compuesto de manera que se facilite su eliminación.

Citocromo P450 (CYP): El Corazón del Metabolismo Hepático

• Familia de isoenzimas de oxidorreducción, cuya expresión fenotípica está genéticamente determinada y es susceptible de modificación ambiental por diversos xenobióticos.
• Responsable de la duración del efecto de muchísimos fármacos.
• Fuente de importante variabilidad interindividual e intraindividual en la respuesta a los fármacos.
• Fuente de múltiples interacciones con alimentos, medicamentos y productos herbarios.

Se denomina Citocromo P450 a un grupo de hemoproteínas que, al combinarse con el monóxido de carbono en estado reducido, forma un complejo que absorbe luz a 450 nm. En su mayor parte son monooxigenasas.

Casi todos los tejidos de mamíferos, especialmente el hígado e intestino delgado, poseen uno o más de estos citocromos que se localizan en varios orgánulos, principalmente en el retículo endoplásmico y en las mitocondrias.

Los citocromos P450 participan en el metabolismo de numerosas sustancias endógenas, como los esteroides, los eicosanoides, los ácidos grasos, los hidroperóxidos lipídicos, los retinoides y la acetona. Estas monooxigenasas representan una primera línea de defensa contra las sustancias xenobióticas, potencialmente tóxicas. Sin embargo, los metabolitos producidos en las vías metabólicas en que participan los citocromos P450 pueden tener mayor toxicidad, incluida la carcinógena.

Las familias de citocromo P450 se dividen en dos tipos: a) las involucradas en la síntesis de esteroides y ácidos biliares y b) las que fundamentalmente metabolizan sustancias xenobióticas.

Ciclo Catalítico del Citocromo P450

El ciclo catalítico del citocromo P450 implica varias etapas sucesivas. Comienza por la incorporación del xenobiótico al centro catalítico de la enzima que en ese momento tiene el átomo de Fe del grupo prostético hemo. La catálisis por P450 transcurre con el concurso de la citocromo P450 reductasa dependiente de NADPH, que suministra el electrón necesario para la reducción a Fe²⁺. Es en ese momento, cuando el oxígeno molecular entra en el centro catalítico de la enzima asociándose al grupo hemo, el electrón del Fe²⁺ es transferido a la molécula de oxígeno. Un segundo electrón permite reducir parcialmente a la molécula de oxígeno unida que, junto con un H⁺, libera uno de sus átomos en forma de H₂O. El otro átomo de oxígeno oxida al xenobiótico que allí encuentra. El compuesto oxidado se libera de la enzima. La enzima puede iniciar ahora un nuevo ciclo de catálisis.

Tabla 2. Citocromos P450 humanos

(Contenido de la tabla no proporcionado, se mantiene el título)

Polimorfismo Genético de los Citocromos P450

La farmacogenética estudia las diferencias en las acciones de los fármacos por causas genéticas; la mayoría depende de la variabilidad metabólica. Numerosos sistemas enzimáticos presentan variantes, habiéndose establecido en muchos de ellos la existencia de un polimorfismo genético. Los citocromos P450 presentan numerosos casos de polimorfismo, lo cual tiene gran importancia, dada la frecuencia con que uno de ellos metaboliza un amplio grupo de sustratos farmacológicos.

Tipos de Reacciones Metabólicas Detalladas

Reacciones Oxidativas

Son muy variadas y pueden afectar diversos radicales. Las principales son:

1. Hidroxilación de cadenas laterales alifáticas: el producto formado es un alcohol que posteriormente podrá convertirse en aldehído:
   R—CH₂—CH₃ → R—CHOH—CH₃
2. Hidroxilación de un anillo aromático:
   (Fórmula química no proporcionada en el original, se mantiene el texto descriptivo)
3. Desalquilación oxidativa de grupos alquilos asociados a grupos N, O y S: se suprimen radicales alquilo, que se convierten en sus respectivos aldehídos:
   (Fórmula química no proporcionada en el original, se mantiene el texto descriptivo)
4. Desaminación oxidativa: el O sustituye a un grupo —NH₂; no debe confundirse con la monoaminooxidasa, que es una oxidación mitocondrial.
5. Formación de sulfóxidos: introducción de O en un radical tioéter:
   (Fórmula química no proporcionada en el original, se mantiene el texto descriptivo)
6. Desulfuración: sustitución de S por O:
   (Fórmula química no proporcionada en el original, se mantiene el texto descriptivo)
7. Oxidación e hidroxilación de aminas:
   (Fórmula química no proporcionada en el original, se mantiene el texto descriptivo)
8. Epoxidación: adición enzimática de oxígeno a través de un doble enlace. Probablemente es el método inicial del ataque oxidativo sobre un sistema aromático, ya que el epóxido (cuya existencia puede ser brevísima) puede ser convertido en fenol, en un dihidrodiol, o ser conjugado con glutatión:
   (Fórmula química no proporcionada en el original, se mantiene el texto descriptivo)

Oxidaciones Extramicrosómicas

Se producen intracelularmente, por lo general en las mitocondrias.

1. Alcohol y aldehído-deshidrogenasas: son enzimas poco específicas que oxidan diversos alcoholes y aldehídos.
   R—CH₂OH → R—COOH
2. Oxidación de purinas: a este grupo pertenecen la xantinooxidasa y otras oxidasas que oxidan purinas metiladas.
3. Monoaminooxidasas (MAO): son flavoproteínas mitocondriales entre las que destacan las que oxidan la noradrenalina, 5-hidroxitriptamina y otras aminas biógenas.
   R—CH₂—NH₂ → R—CHO + NH₃
4. Deshalogenación.

Reducciones

Se llevan a cabo en la fracción microsómica hepática, en otros tejidos y en las bacterias intestinales.

1. Nitrorreducción: en el hígado puede realizarse mediante, por lo menos, cuatro procesos enzimáticos: citocromo P450-reductasa, NADPH-citocromo c-reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada. La reacción puede tener lugar en otros tejidos y en bacterias intestinales. Ejemplos: cloranfenicol, niridazol, nitrobenceno:
   (Fórmula química no proporcionada en el original, se mantiene el texto descriptivo)
2. Azorreducción: actúa sobre diversos colorantes azoicos, entre los que destaca, por su importancia histórica, el prontosil; su transformación por azorreducción produjo la sulfanilamida, primera sulfamida:
   (Fórmula química no proporcionada en el original, se mantiene el texto descriptivo)
3. Reducción de aldehídos: algunos aldehídos son reducidos a alcoholes por alcohol-deshidrogenasas: hidrato de cloral → tricloroetanol.

Hidrólisis

Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidrolasas que se distribuyen en el plasma y los tejidos. Según el carácter del enlace hidrolizado pueden ser:

1. Esterasas (enlace éster).
2. Amidasas (enlace amido).
3. Glucosidasas (enlace glucosídico).
4. Peptidasas (enlace peptídico).

Reacciones de Conjugación (Fase II)

Existen varios tipos de moléculas pequeñas, presentes en el organismo, que pueden reaccionar con fármacos o con sus metabolitos. El ácido glucurónico se combina con fenoles, alcoholes, aminas aromáticas y ácidos carboxílicos para formar los glucurónidos correspondientes. La adición de ribosa y fosfato convierte los análogos de purina y pirimidina en nucleósidos y nucleótidos. Las aminas y los ácidos carboxílicos también pueden ser acilados.

Glucuronidación

La fracción soluble del hígado contiene enzimas que catalizan la síntesis del ácido uridindifosfato glucurónico (UDPGA) a partir de la glucosa. El UDPGA sirve como donador del ácido glucurónico para varios aceptores, ya que se combina con el fármaco o con el metabolito. Las enzimas de este proceso se denominan UDP-glucuroniltransferasas (UDPGT) y se encuentran en los microsomas del hígado y de otros tejidos. La transferencia enzimática de la molécula de carbohidrato del UDPGA puede ocurrir con aquellos compuestos que contengan en su estructura grupos —OH, —NH₂, —COOH y —SH.

Si el fármaco o su metabolito posee un grupo alcohólico (fenólico o alifático), se formará un glucurónido hemiacetal, y si posee un grupo carboxílico, el enlace será éster. Puede conjugarse también con aminas aromáticas y grupos sulfhidrilo; en todas estas reacciones hay un ataque nucleófilo por el átomo rico en electrones (oxígeno, nitrógeno o azufre) sobre el C-1 del ácido glucurónico del UDPGA. La capacidad para glucuronizar una gran cantidad de sustancias estructuralmente diferentes se debe, en parte, a la existencia de distintas formas de UDPGT que son reguladas, como ocurre con los citocromos P450, de forma independiente.

En general, los glucurónidos son más solubles en agua que el compuesto del que proceden y más fácilmente excretados por la orina o por la bilis. A menudo son poco o nada activos.

La reacción de glucuronidación puede originar un aumento en la toxicidad del fármaco original, ya que los glucurónidos formados pueden ser compuestos electrófilos que se unen de manera covalente al ADN o ARN, produciendo respuestas inmunológicas o procesos de teratogénesis y/o carcinogénesis.

Tabla 3. Ejemplos de algunos de los fármacos en que se lleva a cabo el proceso de glucuronidación en la especie humana

(Contenido de la tabla no proporcionado, se mantiene el título)

Acilación

Consiste en la incorporación de un radical acilo (a menudo, acetilo) a los radicales amino o carboxilo de los fármacos, por la influencia de aciltransferasas y la intervención de derivados de la coenzima A (CoA-SH).

1. Acetilación de aminas: a partir del acetil-S-CoA (para aminas alifáticas y aromáticas, sulfamidas, hidrazinas e hidrazidas):
   (Fórmula química no proporcionada en el original, se mantiene el texto descriptivo)
2. Acilación de ácidos carboxílicos:
   (Fórmula química no proporcionada en el original, se mantiene el texto descriptivo)

Conjugación con Glutatión

La mayor parte del glutatión existe en la forma tiol (GSH). El GSH es un fuerte nucleófilo que inactiva fármacos electrófilos y carcinógenos mediante la formación de conjugados catalizados por las glutatión-transferasas; se encuentran localizadas principalmente en el citosol, aunque algunas se hallan en las mitocondrias. Las diversas formas se agrupan en cuatro clases: α, μ, π y θ. Las formas individuales de estas enzimas están formadas por subunidades, pueden ser idénticas o diferentes, originando formas homodímeras o heterodímeras. Cada subunidad tiene actividad catalítica que es independiente de las otras. Cada una de las GSH es activa para un espectro diferente de sustancias electrófilas y las distintas isozimas desempeñan un papel diferente en la detoxificación de carcinógenos y contaminantes ambientales.

Conjugación con Radicales Sulfato

La conjugación con sulfato es una vía importante de la biotransformación de grupos fenólicos y de grupos hidroxilo alifáticos, así como de ciertos neurotransmisores, ácidos biliares e hidroxilaminas orgánicas. Las enzimas responsables de la conjugación con sulfato son las sulfotransferasas. La reacción se lleva a cabo en el hígado y requiere una activación previa del SO₄^2-:

2 ATP + SO₄^2- → 3′-fosfoadenosil-5′-fosfosulfato + ADP + P-P_i
R-OH + FAFS → R-OSO₃^– + FAF

Los fármacos sulfoconjugados poseen radicales diversos: fenoles, esteroides fenólicos, esteroides alcohólicos, cloranfenicol, aminas aromáticas, etc.

Metilación

Consiste en la adición de radicales metilo a moléculas farmacológicas, mediante la intervención de las metiltransferasas que se encuentran en muchos tejidos: hígado, glándulas suprarrenales, cerebro, etc. El grupo metilo ha de ser previamente activado en forma de S-adenosilmetionina.

Metionina + ATP → S-adenosilmetionina + P-P_i + P_i

Los principales grupos de metiltransferasas son:

1. O-metiltransferasas: sirven para metilar las catecolaminas y los fenoles (p. ej., en la molécula esteroide del estradiol), y para sintetizar melatonina a partir de la N-acetilserotonina.
2. N-metiltransferasas: la feniletanolamina-N-metiltransferasa convierte la noradrenalina en adrenalina; otras sirven para metilar la histamina, y diversas aminas naturales (triptamina, tiramina, dopamina, etc.) y exógenas (anfetamina, efedrina, etc.).
3. S-metiltransferasa: por ejemplo, para la metilación del tiouracilo.
4. C-metiltransferasas: intervienen en la síntesis de productos endógenos.

Conjugación con Ribósidos y Ribósido-fosfatos

Se forman ribonucleósidos y ribonucleótidos con fármacos análogos de las purinas y pirimidinas. La reacción es indispensable para que el compuesto adquiera actividad biológica.

Farmacología del Metabolismo de Lípidos: Agentes Hipolipemiantes

Hiperlipidemia y Estrategias de Tratamiento

La hiperlipidemia se define como la presencia de niveles elevados de grasas (o lípidos) en la sangre. Estas grasas incluyen el colesterol y los triglicéridos, que son importantes para la función del cuerpo. Para el manejo de la hipercolesterolemia aislada que se debe a un incremento en las concentraciones de LDL plasmático, el tratamiento está encaminado a reducirlo. Esto se logra de tres maneras:

1. Disminución de la absorción de ácidos biliares: mediante el empleo de las resinas de intercambio iónico que secuestran los ácidos biliares, como la colestiramina y el colestipol.
2. Disminución de la absorción de colesterol: Neomicina.
3. Disminución de la síntesis de colesterol: inhibidores de HMG-CoA reductasa o estatinas.

A fin de tratar las elevaciones de colesterol y triglicéridos se utilizan los fibratos. Para hipertrigliceridemia aislada se emplean los fibratos y el ácido nicotínico.

Colestiramina

Es una resina de intercambio catiónico polimérica muy grande, insoluble en agua.

Farmacodinamia

Se une a los ácidos biliares en la luz intestinal, interrumpiendo su circulación enterohepática. La reducción en el retorno de colesterol hacia el hígado estimula la producción de receptores LDL y un aumento en la eliminación de partículas de LDL. Produce un incremento en la excreción de ácidos biliares por las heces. Puede interferir con la absorción de grasas de la dieta y así producir deficiencia de vitaminas liposolubles (A, D, E, K).

Farmacocinética

La resina de colestiramina se administra por vía oral, no se absorbe, no se metaboliza y se excreta sin cambio por las heces.

Indicación, Dosis y Presentación

Está indicada en enfermos con hipercolesterolemia familiar, cálculos biliares de colesterol, reflujo biliar y diarrea por sales biliares. Se presenta en polvo con sobre de 4 g, y la dosis que se administra es de 4 g 1 a 2 veces al día.

Reacciones Adversas

Las reacciones más frecuentes son estreñimiento, náuseas, anorexia e irritación dérmica. Todas las resinas se relacionan con aumento en las VLDL y los triglicéridos.

Contraindicaciones

Está contraindicada en pacientes con diverticulitis, obstrucción biliar completa e hipertrigliceridemia significativa.

Neomicina

Antibiótico que pertenece al grupo de los aminoglucósidos. Ejerce una acción similar a la de las resinas dado que inhibe también la reabsorción de ácidos biliares. Se presenta en cápsulas de 250 mg, y la dosis usual es de 500 mg, 2 a 4 veces al día. Sus efectos colaterales más frecuentes son gastrointestinales, rara vez puede ocasionar ototoxicidad y nefrotoxicidad.

Estatinas

Las estatinas son muy utilizadas hoy día y son las más efectivas en la práctica. Son derivadas de un hongo, Aspergillus. Actúan de manera principal en el hígado inhibiendo la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) implicada en la síntesis del ácido mevalónico, precursor metabólico del colesterol. Esto produce incremento del número de receptores de LDL tanto a nivel hepático como extrahepático, así como el catabolismo de LDL. Además, elevan los niveles de HDL. Estos medicamentos logran reducir el colesterol total en 30 a 50%. Los fármacos incluidos en el grupo son atorvastatina, rosuvastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, entre otros.

Atorvastatina

Es el principal representante del grupo y constituye un agente hipolipemiante sintético.

Farmacodinamia

Es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa implicado en la biosíntesis del ácido mevalónico, precursor de la síntesis de colesterol.

Farmacocinética

Administrada por vía oral, es absorbida en el tubo digestivo; las concentraciones plasmáticas se alcanzan luego de 1 a 2 horas. Unión a proteínas plasmáticas de 98%. Se metaboliza en hígado y se elimina por la bilis. La vida media es de 14 horas.

Indicación, Dosis y Presentación

La atorvastatina se utiliza en enfermos con hipercolesterolemia (pacientes con concentraciones plasmáticas altas de LDL, principalmente en dislipidemia tipos IIa, IIb, III y IV), en pacientes con riesgo o que tienen enfermedad coronaria. La dosis que se recomienda es de 10 mg una vez al día.

Reacciones Adversas

Los efectos colaterales observados con el uso del medicamento incluyen elevaciones de las aminotransferasas, miopatía, cefalea y alteraciones gastrointestinales. También se presenta rabdomiólisis, la cual se caracteriza por fiebre, dolor muscular, calambres y debilidad.

Contraindicaciones

No se debe utilizar en enfermedad hepática, durante el embarazo y la lactancia.

Rosuvastatina

Farmacodinamia

Es un poderoso inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante para la conversión de la coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en ácido mevalónico, un precursor del colesterol.

Farmacocinética

Se administra por vía oral y es absorbida en el tubo digestivo. Vida media de 19 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en 90%, principalmente con la albúmina. Es metabolizada en el hígado y eliminada en heces y orina.

Indicación, Dosis y Presentación

Indicado en aquellos pacientes con hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. La dosis usual es de 10 a 40 mg al día, por lo general al atardecer debido al patrón diurno de la biosíntesis de colesterol. La rosuvastatina se presenta en tabletas de 10, 20 y 40 mg.

Reacciones Adversas

Los efectos colaterales son cefalea, mialgia, astenia, estreñimiento, mareo, náuseas, dolor abdominal y rara vez miopatía.

Contraindicaciones

Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad, enfermedad hepática, embarazo y durante la lactancia.

Fibratos

Los fibratos reducen los niveles plasmáticos de los triglicéridos en 30 a 60%. Activan la actividad de los receptores activadores de la proliferación de los peroxisomas alfa (PPAR-α), lo cual incrementa la actividad de la lipoproteína lipasa que estimula el catabolismo de las VLDL y aumenta el catabolismo de las LDL. Incluso disminuyen la síntesis y secreción hepática de VLDL y elevan los niveles de HDL. Con esto disminuyen las concentraciones séricas de triglicéridos y también una reducción en la LDL. Los medicamentos incluidos en el grupo son gemfibrozil, bezafibrato, etofibrato, fenofibrato, ciprofibrato y otros.

Gemfibrozil

El gemfibrozil es el prototipo del grupo.

Farmacocinética

Se administra por vía oral y es absorbido en el tubo digestivo. Se une a las proteínas plasmáticas. Su vida media es de dos horas. Es metabolizado en el hígado y eliminado a través de la orina.

Indicación, Dosis y Presentación

El gemfibrozil se usa en enfermos con hipertrigliceridemia primaria o secundaria, así como en los trastornos mixtos que no responden a dieta, ejercicio y a la disminución de peso, principalmente en la hiperlipoproteinemia de tipos IIb, III, IV y V. La dosis recomendada es de 600 mg 1 a 2 veces al día, 30 minutos antes del desayuno y cena. El fármaco se presenta en cápsulas de 300 mg.

Reacciones Adversas

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen síntomas gastrointestinales, exantemas cutáneos, miopatías, arritmias y elevaciones de las aminotransferasas.

Contraindicaciones

Está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática.

Ácido Nicotínico (Niacina)

Es una vitamina del complejo B hidrosoluble (vitamina B3). Su mecanismo de acción principal es que disminuye la producción hepática de las VLDL e incluso aumenta su recaptura y depuración por parte del hígado. Esto baja a la larga las concentraciones séricas de IDL y LDL.

Farmacocinética

Se administra por vía oral. Se absorbe en tubo digestivo. Es metabolizado por el hígado y eliminado a través de la orina.

Indicación, Dosis y Presentación

Se utiliza en aquellos con hiperlipidemia tipos IIb, III, IV y V, además en el tratamiento de la pelagra. La dosis recomendada es de 1 a 2 g tres veces al día (dosis máxima 6 g/día). Se presenta en tabletas y cápsulas de 500 mg.

Reacciones Adversas

Las más frecuentes son erupción cutánea y prurito, en especial en cara y parte superior del cuerpo, que se debe a una vasodilatación producida por prostaglandinas.

Se recomienda la administración de ácido acetilsalicílico a dosis de 325 mg una hora antes para evitar este efecto. Otras reacciones adversas incluyen alteraciones gastrointestinales (náusea, vómito, pirosis, diarrea), úlcera péptica, hiperglucemia e hiperuricemia; hipotensión.

Contraindicaciones

Está contraindicado en caso de úlcera gastroduodenal, diabetes mellitus, hipotensión e hiperuricemia.

Ezetimiba

Es un nuevo medicamento que disminuye la absorción de colesterol en el intestino.

Farmacodinamia

Se desconoce su mecanismo de acción exacto. Se ha dicho que el fármaco bloquea a uno o más transportadores específicos de colesterol que intervienen en su absorción a nivel del intestino.

Farmacocinética

Es administrada por vía oral, se absorbe con rapidez en el tubo digestivo. Se une a las proteínas plasmáticas en 99% y es metabolizada en el intestino delgado y en el hígado. Su vida media es de casi 22 horas. El fármaco se elimina a través de la bilis, heces y orina.

Indicación, Dosis y Presentación

La ezetimiba se emplea sola y en combinación con estatinas en los tratamientos de hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta. En monoterapia disminuye el colesterol plasmático en 18% y los niveles de triglicéridos en cerca de 10%. Cuando se utiliza en tratamiento combinado con estatinas hay una reducción de hasta 72% del colesterol plasmático. El fármaco se presenta en tabletas de 10 mg y existe una presentación combinada con simvastatina que contiene 10 mg de ezetimiba y 10 mg de simvastatina.

Reacciones Adversas

Es una sustancia que se tolera bien, los efectos colaterales informados son la cefalea, la fatiga, el dolor abdominal y la diarrea.

Contraindicaciones

Está contraindicada en pacientes hipersensibles al producto.

Farmacología del Metabolismo de Carbohidratos: Agentes Hipoglucemiantes

Diabetes Mellitus y Hipoglucemiantes Orales

Hoy día, la diabetes mellitus se define como un síndrome metabólico caracterizado por hiperglucemia resultante de defectos en la secreción de insulina, resistencia periférica a la acción de la hormona o de ambas alteraciones. Una vez iniciada la diabetes se altera el metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas, y aumenta el riesgo de complicaciones por enfermedad vascular. Los hipoglucemiantes son un conjunto heterogéneo de drogas que se caracterizan por producir una disminución de los niveles de glucemia luego de su administración.

Clasificación de Hipoglucemiantes Orales

Los hipoglucemiantes orales o agentes antidiabéticos se clasifican en:

1. Fármacos secretagogos: sulfonilureas y meglitinidas.
2. Fármacos sensibilizadores: biguanidas y tiazolidinedionas o glitazonas.
3. Inhibidores de la absorción de monosacáridos: inhibidores de alfa-glucosidasas.

Sulfonilureas

Las sulfonilureas normalizan la glucosa al estimular la secreción de insulina por la célula β del islote de Langerhans; mediante la inhibición de los canales de potasio, dependientes de ATP, causando despolarización de la membrana. Esto produce la entrada de calcio, lo cual origina la movilización de los gránulos de insulina a la superficie y facilita la exocitosis. Además, aumentan la fijación de la insulina a sus receptores periféricos y el número de estos, dando como resultado un incremento en la captación de glucosa por los tejidos. Las sulfonilureas constituyen la alternativa terapéutica más adecuada en el tratamiento de los diabéticos delgados y se clasifican en tres generaciones.

Generaciones de Sulfonilureas

• Sulfonilureas de primera generación: Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida, Acetohexamida.
• Sulfonilureas de segunda generación: Glibenclamida, Gliburida, Glipizida.
• Sulfonilureas de tercera generación: Glimepirida, Gliquidona, Glisentida, Glicazida.

Meglitinidas

Pertenecen a un nuevo grupo de agentes orales secretagogos de insulina. Son análogos de la meglitinida que estimulan la secreción de insulina a través de la inhibición de los canales de potasio sensibles a ATP de la membrana citoplasmática de las células β. Actualmente existen en el mercado dos tipos de meglitinidas: la repaglinida y la nateglinida.

Farmacodinamia

Las meglitinidas se unen a los receptores de sulfonilurea de la membrana celular que conduce al cierre de los canales de potasio sensibles a ATP. Esto produce una despolarización de la célula y una activación de los canales de calcio promoviendo la entrada de calcio en las células y secreción de insulina.

Farmacocinética

Se administran por vía oral, su absorción es rápida en el tubo digestivo, 15 minutos más tarde. Su duración de acción es de 3 a 4 horas. Son metabolizadas en el hígado y eliminadas en 80% por la orina y el resto por vía fecal.

Indicación, Dosis y Presentación

Las meglitinidas se utilizan en pacientes con hiperglucemia posprandial. La dosis recomendada de repaglinida es de 0.5 a 4 mg con cada alimento, y la dosis máxima al día es de 16 mg. La nateglinida se usa a dosis de 120 mg con cada alimento, y la dosis máxima al día es de 720 mg. La repaglinida se presenta en tabletas de 0.5, 1 y 2 mg, en tanto que la nateglinida está disponible en tabletas de 120 mg.

Reacciones Adversas

Las más frecuentes observadas son hipoglucemia, aumento de peso, reacciones alérgicas (prurito, erupción cutánea y urticaria), alteraciones gastrointestinales y trastornos hematológicos muy raros.

Contraindicaciones

Está contraindicada durante el embarazo y la lactancia, alergia o hipersensibilidad a repaglinida o nateglinida y en caso de insuficiencia hepática o renal.

Biguanidas

Las biguanidas son fármacos que no causan liberación de insulina, no producen hipoglucemia. Aumentan la acción de la insulina en los tejidos periféricos. Constituyen la alternativa terapéutica más adecuada en individuos obesos con diabetes. En este grupo se conocen dos medicamentos: metformina, fenformina.

Metformina

La metformina es el prototipo de las biguanidas.

Farmacodinamia

No estimula la secreción de insulina. Baja la producción hepática de glucosa. Disminuye la absorción gastrointestinal de glucosa. Aumenta la captación de glucosa, mediada por insulina en el músculo. Tiene una probable activación de los receptores de insulina e incremento en los transportadores de glucosa GLUT4.

Farmacocinética

Se administra por vía oral y es absorbida en el tubo digestivo. Su vida media es de 2 a 3 horas. No se une a proteínas plasmáticas. No se metaboliza y es eliminada sin ningún cambio a través de los riñones.

Indicación, Dosis y Presentación

Es prescrita en forma conjunta a la dieta, en obesos con diabetes mellitus tipo 2. Es útil en el tratamiento de ovario poliquístico, disminuye los andrógenos séricos y restablece la ovulación y los ciclos menstruales normales. La dosis es de 1 000 a 2 000 mg diarios fraccionada en tres tomas. El medicamento se presenta en tabletas de 500 y 850 mg.

Reacciones Adversas

Al igual que los derivados de sulfonilureas, la metformina produce irritación del tubo digestivo, dolor en epigastrio, náuseas, vómito y diarrea; la acidosis láctica es una posibilidad muy rara con el uso de metformina.

Contraindicaciones

Está contraindicada en caso de hipersensibilidad, insuficiencia renal o hepática grave, existe controversia por su uso durante el embarazo y la lactancia.

Inhibidores de la Alfa-glucosidasa

La mayor parte de los carbohidratos que se ingieren están en forma de almidón, el cual es hidrolizado por la acción de la amilasa salival y pancreática, formando oligosacáridos y más tarde disacáridos. Los disacáridos (maltosa, lactosa y sacarosa) son degradados a monosacáridos (glucosa, galactosa y fructosa) por la acción de las beta-galactosidasas y alfa-glucosidasas que se encuentran en el borde en cepillo de los enterocitos del yeyuno. Este grupo inhibe las enzimas intestinales que intervienen en la degradación de disacáridos como la maltosa, maltotriosa, sacarosa y otros, lo que retrasa la absorción de los carbohidratos y la elevación posprandial de la glucosa. Se conocen como inhibidores de las alfa-glucosidasas a la acarbosa y miglitol.

Acarbosa

La acarbosa es el prototipo del grupo.

Farmacodinamia

Es un inhibidor competitivo de las alfa-glucosidasas en el borde en cepillo de las células intestinales, por lo que retrasa la absorción de la glucosa.

Farmacocinética

Se administra por vía oral y es absorbida en el tubo digestivo. Las concentraciones plasmáticas se alcanzan después de una hora. Es metabolizada de manera exclusiva en el tubo digestivo y eliminada en orina y heces.

Indicación, Dosis y Presentación

Está indicada en aquellos con diabetes mellitus tipo 2 como terapia primaria; principalmente en combinación con hipoglucemiantes orales e insulina. Se recomienda una dosis inicial de 50 mg dos veces al día con incremento gradual hasta 100 mg tres veces al día. Debe administrarse con el primer bocado de alimento ingerido. El fármaco se presenta en tabletas de 50 y 100 mg.

Reacciones Adversas

El principal efecto es la flatulencia y distensión abdominal en 30 a 75% de los casos, de forma ocasional diarrea y menos frecuente dolor abdominal debido a que los disacáridos no degradados permanecen en la luz del intestino y retienen líquido osmóticamente.

Contraindicaciones

Está contraindicado el uso del medicamento en pacientes que presentan hipersensibilidad al compuesto, menores de 18 años de edad; no se recomienda como terapia única en diabetes mellitus tipo 1, en aquellos con alteraciones gastrointestinales, así como en embarazo y lactancia, y enfermos con obstrucción intestinal.